刷爆腫瘤科醫生朋友圈的抗癌療法，到底牛在哪兒？

對於腫瘤科醫生而言，不拘泥於癌種，更重視相對低頻靶點的「精準治療2.0時代」已經到來！

作者丨第二軍醫大學附屬長征醫院 臧遠勝

編輯丨Joy

來源丨醫學界腫瘤頻道

今天，FDA 出了個大新聞，瞬間刷屏腫瘤科醫生的朋友圈。

因為這一次，FDA 已經不再依照腫瘤原發部位，而是根據生物標誌物進行抗腫瘤療法的批准了！

橫掃千軍！KEYTRUDA獲批治療MSI-H或dMMR的實體瘤患者

5 月 23 日，FDA 批准免疫調控點治療藥物 KEYTRUDA（pembrolizumab） 用於治療攜帶微衛星高度不穩定性（MSI-H）或錯配修復基因缺陷（dMMR）的成人和兒童實體瘤患者。也就是說，任何一種實體瘤只要攜帶 MSI-H 或 dMMR 就可以用 KEYTRUDA 進行治療。

如此看來，免疫療法在精準治療時代毋庸置疑的貢獻出了最盛大的抗腫瘤盛宴，免疫調控點治療藥物以橫掃千軍的姿態成為傳統治療失敗及治療後期束手無策的腫瘤患者延續生存期的重要武器。

而且 FDA 此次批准絕對具有里程碑式的意義，既是精準醫學的勝利，也標誌著人類對癌症的認識水平抵達了一個新的階段。

那麼近年來，同病異治、異病同治等精準醫學概念是如何發展落地的呢？

突飛猛進：生物標記物指導靶向治療

——精準靶向治療1.0時代

自步入 21 世紀以來，精準醫學在腫瘤診療領域取得了巨大的突破，主要體現在以生物標記物為指導的精準靶向治療的實現和精準免疫治療的開展。

生物標記物對於精準靶向治療的指導經歷了一個先逆向後正向的過程。

最初的逆向認識來源於肺癌的靶向治療，我們發現那些不吸煙的東方女性肺腺癌患者更容易從針對錶皮生長因子受體（EGFR）的靶向藥物，如吉非替尼、厄洛替尼中獲益。

經過耗時 5 年的相關研究，我們認識到，治療有效的患者均帶有 EGFR19 或 21 外顯子突變這一生物標記物。再正向驗證後，最終確定 EGFR 基因突變的病人使用相應的靶向治療有效率非常高。

有了這一新理念、新認識後，由生物標記物指導的腫瘤治療的認識和應用便突飛猛進，而晚期肺癌患者的中位生存期也由化療時代的不足1年飛躍到了3年。

另闢蹊徑：低頻突變助力靶向治療

——精準靶向治療2.0時代

雖然生物標記物對於精準靶向治療發揮著十分重要的作用，但在臨床實踐中，要找到類似肺癌 EGFR 突變這樣發生頻率高、治療有效率高的突變並非易事。

因此，醫學界逐漸重視發生頻率相對較低的突變。例如在肺癌中針對發生率僅 3-5% 的 ALK突變、1% 的ROS1突變進行的靶向治療均取得了令人欣喜的臨床數據。

而且，這些低頻突變不僅存在於一種腫瘤，還存在於其餘類型的腫瘤。例如在乳腺癌中發生率為 15% 左右的HER-2擴增在胃癌中也有 10% 左右的發生率，無論是攜帶 HER-2 擴增的乳腺癌還是胃癌，進行針對 HER-2 的靶向治療均能夠為患者帶來獲益。

目前，以疾病的生物學特徵，而非原發部位為指導的治療，正在如火如荼地進行當中。

2015 年發表於新英格蘭醫學雜誌的針對攜帶 BRAF基因突變的實體腫瘤的臨床研究，2016 年 ASCO 報道的針對攜帶 4 種靶點（HER-2、BRAF、Hedgehog、EGFR）的 Mypathway 研究都實實在在地告訴我們，「異病同治」靠譜！

而相應的攜帶有同樣驅動基因的不同腫瘤也有了統一的名字「BRAFoma」、「ALKoma」。

借鑒同病異治的理論，在長征醫院腫瘤科所治療的攜帶罕見 ALK-CARS 融合的軟組織腫瘤、MET 高表達的縱膈腫瘤、mTOR 通路異常活化的原發灶不明轉移性鱗癌等患者無一例外地獲得了成功。（相關閱讀：用肺癌靶向葯治療軟組織肉瘤，居然成功了！和惡性腫瘤搏殺，他始終相信奇蹟）

彎道超車：免疫治療為晚期患者帶來驚喜

——精準免疫治療2.0時代

有了精準靶向治療的經驗，在 2010 年之後才步入臨床的針對免疫檢查點的免疫治療（PD-1/PD-L1/CTLA-4）迅速開始應用療效預測生物標記物，並率先跨入了 2.0 時代。

在肺癌治療領域，首先是針對免疫檢查點抑制劑的 PD-1/PD-L1 單抗不加篩選地二線使用；然後是對 PD-L1 陽性表達患者二線使用；再到對 PD-L1 陽性率大於 50% 的患者一線使用。

除了 PD-L1 表達之外，其他的療效預測生物標記物也非常令人關注，例如按照腫瘤突變數目的高低所定義的「腫瘤突變負荷」（TMB）和此次獲批的dMMR。

既往在腸癌患者中使用免疫檢查點抑制劑過程中發現僅不到 5% 的患者（33 例患者僅 1 例）有效，但神奇的是治療有效的病人不僅療效很好，而且持續時間也很長。

另外，進一步的研究發現，治療有效的患者存在 dMMR，而針對 dMMR 的晚期實體瘤患者進行免疫治療的相關研究給我們帶來了很大驚喜。

此次 FDA 批准 KEYTRUDA 用於存在 dMMR 實體瘤患者的臨床研究結果顯示，存在 dMMR 的腸癌患者客觀緩解率達到 47.9%，非腸癌患者的客觀緩解率達到 46%，而這些病人之前均接受了多種治療且失敗，在既往屬於「無葯可治」的患者。

可以說，FDA 今日批准不依照腫瘤來源，而依照是否攜帶 MSI-H或 dMMR 來選用免疫治療的藥物，使得腫瘤的免疫治療彎道超車，率先從政策指導的層面跨入了 2.0 時代。

相信對於腫瘤科醫生而言，局限於癌種及篩選相對高頻靶點進行治療的「精準治療1.0時代」已經或者即將成為歷史；而不拘泥於癌種，更重視相對低頻靶點的「精準治療2.0時代」已經到來！

或許在不久的將來，我們的臨床診療中，會先去辨別患者是 dMMR/MSI-H 的腫瘤，還是 PD-L1 高表達的腫瘤，或者 TMB 高的腫瘤，再結合組織來源等因素制定精準治療方案。

當然，在這一切全面落定之前，更多的基於生物標誌物的靶向治療和免疫治療研究，仍是我們需要努力的方向。

專家介紹

臧遠勝 第二軍醫大學附屬長征醫院腫瘤科主任

學術職務：中國宋慶齡基金會腫瘤醫療及產學研聯盟理事會副理事長，中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會委員、中國研究型醫院學會生物治療學專業委員會委員、中國醫師協會呼吸醫師分會中青年醫師工作委員會委員、中華醫學會器官移植分會移植感染學組委員、上海市健康科技協會腫瘤專家委員會委員、上海市抗癌協會腫瘤呼吸內鏡專業委員會常務委員。

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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