最新靶向療法來襲，抗體偶聯藥物聯合治療有望治癒兒童白血病

2017年5月24日/醫麥客 eMedClub/--儘管近幾年兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）的存活率已經有了顯著的提高。其中90%的患者有望被治療，但是不可避免的是，患者必須要接受煎熬的化療過程。而且這帶給孩子們的將是伴隨終生的副作用，不育甚至是繼發性癌症，而且有些白血病患者對化療藥物表現為耐受。這也是當今ALL治療一直難以克服的一個障礙。

（白血病細胞，圖片來源：University of Manchester官網）

如果患者在經過第一輪強化治療後，白血病的殘餘細胞數量仍然處於一個高水平狀態，也就意味癌症有很大的幾率複發，如果癌細胞捲土重來，那就更不容易對付了。那麼如何根除這些殘留癌細胞，解決化療抵抗的問題呢？

化療抵抗的幕後黑手—5T4蛋白

近期，曼徹斯特大學的研究人員發現了導致最常見的兒童白血病產生化療抵抗的幕後黑手5T4，它是存在在細胞表面的一種蛋白質。這也就意味著5T4或是治療白血病的新靶點。對此，相關人員進行了實驗研究，並且令人驚喜的是，早期的研究表明使用抗體偶聯藥物（ADC）靶向5T4蛋白可以有效改善兒童白血病的治療。（點擊閱讀—還不知道抗體藥物偶聯物（ADC）是什麼，看這個視頻就行了）相關研究結果發表在《Haematologica》雜誌上。

（Researchers，圖片來源：University of Manchester官網）

這項研究由Vaskar Saha教授和Peter Stern教授領導完成，相關研究人員根據第一輪化療後的癌細胞剩餘數量，進行分析確定為低複發風險或高複發風險的兒童的樣本。研究發現5T4陽性白血病細胞在複發風險高的患者中佔有很高的比例，相反在初始治療反應良好的兒童樣本中並未檢測到該標記物。5T4陽性白血病細胞數量明顯的增多，這也就意味著儘管只存在極少數的殘留癌細胞，仍會導致白血病的複發。在接受化療期間，研究人員發現5T4蛋白這隻「幕後黑手」會幫助白血病幹細胞從血管遷移到骨髓，為其找到安全庇護所，這就使得這些殘留癌細胞更難根除，5T4蛋白完全充當了化療的保護傘。

ADC藥物作用機制

抗體偶聯藥物（ADC）靶向治療

研究過程中使用移植到小鼠中的人白血病系統模型，接受輝瑞公司研發的抗體偶聯藥物（ADC）A1mcMMAF治療，該藥物可以靶向表面具有5T4蛋白的細胞並遞送對細胞有毒性的物質，抗體和細胞毒藥物的完美契合絕對是抗體偶聯藥物無可比擬的優勢，可謂是「精準的炸彈」。藥物能夠利用抗體的特異性能夠極大提高化學藥物有效性，並同時顯著降低細胞毒性藥物的副作用。

5T4-ADC試驗設計

在進行單獨治療的一組，實驗結果顯示出了非常有效的效果。除此之外，研究人員還對小鼠進行了聯合治療。結果發現當ADC藥物聯合地塞米松進行誘導治療時，小鼠的存活率也顯著提高。

領導該研究的Vaskar Saha教授表示：「雖然這只是一項早期試驗，但我們的研究結果表明，存在於細胞表面的5T4蛋白，可以保護白血病細胞逃脫標準化療，從而引起其耐藥性和複發，通過在小鼠體內靶向5T4，我們已經證明了抗體偶聯藥物可以選擇性地攻擊耐藥性白血病細胞。

Bloodwise研究主任Alasdair Rankin博士說：「目前針對兒童急性淋巴白血病的化療，並不總是有效的，並且可能導致終身的副作用。在精準醫療盛行的大環境下，靶向療法絕對是處於抗癌藥物開發的領軍地位，不管是單獨應用還是聯合應用，這種療法最終都可以使治療過程變得溫和有效。這些早期研究結果有望開闢一個靶向治療兒童急性淋巴細胞白血病新藥物的新局面。

關於輝瑞的在研ADC藥物

向腫瘤細胞靶向遞送抑制劑是目前腫瘤精準醫療的主要思路之一，而ADC（抗體偶聯藥物）藥物的興起被認為是這一藥物研究方向的重要突破口。因此，諸多製藥公司也在ADC藥物研究上做了大量投入。當然少不了製藥巨頭—輝瑞。

其中輝瑞的在研ADC新葯inotuzumab ozogamicin 已獲FDA優先審評資格，如果一切順利的話，藥物將會獲批用於成人複發或難治性急性淋巴細胞白血病。為白血病患者提供新的臨床治療方案。inotuzumab ozogamicin包含一種以 CD22 為靶點的單克隆抗體（mAb）與細胞毒製劑偶聯。通過靶向惡性B細胞上的CD22抗原後內化進入胞內，釋放出細胞毒製劑刺孢黴素，從而摧毀癌細胞。

關於急性淋巴細胞白血病（ALL）

急性淋巴細胞白血病（ALL）是一種侵襲性白血病，成人預後不良。目前的基礎治療，採用密集和長期的化療方式。據估計，2017年將在美國診斷出5970例ALL 病例，約2/5的病例發生於成人。現有的治療方案，對於新診斷ALL成人患者的治癒率約為20%至40%。複發或難治ALL的成人患者的五年總生存率低於10%。

參考出處：

Doi:10.3324/haematol.2016.158485

http://www.manchester.ac.uk/discover/news/new-antibody-drug-conjugate-could-be-used-to-target-treatment-resistant-childhood-leukaemia/

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