物理作用力：掌控生物命運的另一把鑰匙

自達爾文時代起，物理作用力對生物體的影響就被研究者大大低估。然而，上世紀80年代興起的一個由物理學、生命科學、工程學等學科交叉的前沿領域——力學生物學，正在探究外界的機械刺激對細胞、組織及個體命運的重要影響，幫助解開生命的各種謎題。

《環球科學》記者?吳蘭

新加坡國立大學力學生物學研究所（Mechanobiology Institute, MBI）的一間小會議室里，埃里克·王（Eric Wang）博士站在講台上，台下坐滿了聽眾，等待聆聽他的學術報告。埃里克·王在MBI所長邁克爾· 希茨 （Michael Sheetz）教授的團隊中做博士後研究。這場報告和往常不同，聽眾不是課題組的老師和同學，而是來自全球各地的媒體記者。

MBI每年定期向公眾開放。4月初，MBI與歐萊雅共同邀請全球各大媒體參加開放活動，《環球科學》記者是受邀者之一。

作為一個擁有生物安全二級實驗室，並將多學科高度融合的研究機構，MBI的開放活動經過研究人員的精心設計與組織，進入實驗室的公眾可以聆聽科普講座、參加研究報告會，並觀摩研究人員操作大型精密儀器進行實驗，還能身著安全防護服進入特殊區域，在研究人員的陪同與講解中，近距離接觸受到嚴格管控的珍貴研究工具與材料。

力學生物學是一門非常年輕的前沿交叉學科。2009年由新加坡國立大學組建的MBI位於新加坡高等教育以及高新技術產業聚集的西南部。幾分鐘前，MBI副所長、生物物理學家G·V·希瓦尚卡（G. V. Shivashankar）教授剛剛向到訪者介紹了力學生物學的基本概念：生物細胞可以感知外界的機械作用力；而力學生物學研究的主要任務，即是探究外界的機械刺激如何被生物體感知，並轉換為生物化學信號，繼而影響細胞及組織的增殖、發育等生命活動。

圖為果蠅胚胎的羊漿膜，藍綠色的熒游標記出細胞的邊界。MBI的科學家發現，細胞邊界的牽張與收縮對組織和器官的正常發育至關重要。

圖片來源：MBI

命運之「力」

埃里克·王報告中的主角，是一對名叫YAP和YAZ的蛋白。YAP和YAZ，以及控制它們的Hippo通路，早已是生物學領域的「明星」。Hippo 是一個包含多個生物調控因子龐大的網路，可以調節器官發育的大小、抑制腫瘤生成，而YAP/YAZ作為Hippo通路下游的功能因子，可以調控細胞增殖、存活與分化，也是潛在的「促癌因子」。研究者早已發現，外界的機械刺激可以影響細胞、組織的發育或惡化，而近年來的力學生物學研究，將這一現象同YAP/YAZ和Hippo通路聯繫起來：除了執行傳統的生物化學功能，YAP/YAZ還具有感受機械信號，並將其轉化為生物化學信號的獨特作用。

反覆的拉伸與復原，是生物組織，特別是軟組織在生命活動中經常感受到的機械信號之一。希茨教授帶領的團隊專門研究了這種物理作用力對細胞行為的影響，以及這種影響背後的力學生物學機制。他們發現，外界的拉伸及復原刺激，可以在YAP等蛋白的參與下，加快成纖維細胞的生長速度，並促進應力纖維（stress fiber）的形成，而這種纖維與細胞間黏著、細胞遷移、細胞形態發生有重要關係。

近年來的研究發現，YAP/YAZ 的活性受到細胞微環境（比如細胞附著面的硬度與拓撲結構）的嚴格調控。另外，細胞的骨架重構、形態的拉伸也會激發YAP/YAZ調控細胞的發育、分化或惡性化。YAP/YAZ 的相關研究，讓科學家看到了力學生物學手段與傳統生物學手段在解構生命藍圖上的高度互補作用；特別是在生命科學重點關心的幹細胞分化階段，以及涉及細胞再生的傷口癒合、組織修復等過程中，機械刺激扮演的角色正在逐漸浮出水面。

技術革新

力學生物學在上世紀80年代開始成為生命科學研究的重要分支。但實際上，早在100多年前，生物學家就開始關注物理作用力對生物的影響。蘇格蘭生物學家、數學家達西· 湯普森（D Arcy Thompson）1917年出版的《生長與形態》（On Growth and Form），是最早關注物理作用力影響動植物形態、發育及進化的著作。在當時的背景下，湯普森認為學術界只著眼自然選擇對生命形態的決定性作用，忽視了物理作用力與某些特定生物結構間的有趣關係。然而，除了觀察舉例、數學推演，這本書並未報道任何原理和機制上的實證性研究；加上湯普森本人對進化理論認識不足，因此，《生長與形態》雖在當時廣受讚譽，但卻未能如湯普森所願，開啟一個新的研究領域。

直到20世紀下半葉，隨著細胞生物學、分子生物學的發展，湯普森的部分猜想才被現代科學家落地到可操作的實證層面；而材料學、工程學、光學等學科的飛躍性進步，為力學生物學的誕生提供了必要的技術手段。到現在，研究者已經可以通過微米、納米級的裝置，針對數個、甚至單個細胞建立研究平台，控制細胞微環境的各種物理參數，向細胞施加不同的物理作用力並改變其形態，從而觀察、檢測物理作用力對細胞形成、移動、聯繫及互相附著所產生的影響。

技術革新推動基礎研究，基礎研究同時也反哺技術。目前，力學生物學研究已經在多個領域實現技術應用，生物工程技術便是其中之一。MBI技術創新團隊開發出了一種專門容納單個或雙個細胞的晶元，研究者可以定製晶元的表面化學性質，從而控制細胞三維微環境的物理參數，然後運用高解析度顯微鏡觀察單個或雙個細胞的生長及動態變化。

另一個受到力學生物學研究啟發的應用領域是美容行業。近年來，獨立的商業機構也開始關注力學生物學的研究進展。歐萊雅美容儀器臨床研究部門的研究者通過設計具有特定震動頻率的機械裝置，對離體皮膚模型進行震蕩、扭轉和循環牽張，發現離體皮膚細胞表達的核心蛋白多糖（decorin）、 原纖維蛋白（fibrillin）、原彈性蛋白（tropoelastin）及前膠原蛋白-1（procollagen-1）含量均有顯著提升。將同樣的機械裝置應用於老年白人女性 （65~75歲）進行對照試驗發現，受試者臉上的皺紋、皮膚紋理、頸部鬆弛等方面均有明顯改善。歐萊雅已經推出以對抗皮膚衰老為主要目的美容儀器，其全球科學總監雅克·勒克萊（Jacques Leclaire）認為，力學生物學研究拓展了非侵入式對抗皮膚衰老的可能性，為美容行業的科研創新提供了思路。

醫學檢測同樣是力學生物學研究的應用高地。MBI團隊參與研發了針對一系列疾病的微流體晶元（microfluidic chip），其中一款晶元通過識別不同細胞的物理性質，將血液中的微量癌細胞與大量正常細胞區分開來，以進行癌症的早期診斷，從而進一步提高管理和治療癌症的水平。

穩步前進

技術創新、分子、細胞及組織層面的力學生物學研究，是力學生物學的四個重要發展層面，也是MBI 75位科學家正在開展的四大類交叉前沿研究。這些科學家的背景多元，涵蓋物理學、生物物理學、材料學、工程學和生命科學，良好的交叉研究氛圍以及先進的研究管理理念，使得年輕的MBI被業內譽為領軍者，成為全球五大力學生物學研究機構之一。自2009年建立至2016年底，MBI的研究團隊共發表641篇學術論文，2017年也已有多項研究刊登在《自然》（Nature）、《自然-化學》（Nature chemistry）、《自然-細胞生物學》（Nature Cell Biology）等學術期刊。

同時，MBI還開展了多層次的國際合作，比如在中國，就與浙江大學、廈門大學開展了教學合作：在廈門大學開設合作課程，並面向浙江大學學生開放暑期教學項目，為這一前沿交叉學科培養更多優秀的人才。年輕、交叉、前沿，是力學生物學的三個關鍵詞。力學生物學是人類在探索世界的過程中逐漸打開的又一扇大門，門內的基礎建築尚在搭建之中。這意味著力學生物學面對的問題更加開放、更需要開拓精神，也存在更大的想像空間。

科學家需要弄清楚細胞內的各種生物元件如何進行團隊協作，如何將感受到的機械信號轉換為調控複雜生命功能的生物化學信號；還需要探索機械刺激在細胞與細胞之間、細胞與基質之間的傳導機制，了解相鄰的細胞與基質如何通過「力」來通話。在組織層面，力學生物學研究可能更有實際意義：正在發育中的胚胎、受損後等待修復的成體組織，都是生命科學與醫學之「手」難以干預的「黑箱」。

力學生物學研究者運用多學科交叉手段，另闢蹊徑，探索發育與再生的複雜網路，正在進一步填補生命科學中的空白。

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