「幹細胞及轉化研究」試點專項2018年度項目申報指南

1.多能幹細胞的建立與乾性維持

1.1幹細胞多能性的表觀精密調控

研究內容：多能性維持、多能性狀態轉變及細胞重編程過程中非編碼RNA、RNA新型修飾以及新型蛋白修飾對多能性的精密調控。

考核指標：發現5-7種調控人幹細胞多能性的lncRNA或其它相關分子，揭示其精確調控幹細胞命運的機制；明確上述分子與幹細胞狀態和質量的關係；建立1-2個lncRNA遺傳示蹤體系；揭示3-5個lncRNA表觀修飾蛋白及蛋白翻譯後修飾對人始發態-原始態胚胎幹細胞轉變的作用和機理。

1.2 異染色質調控幹細胞多能性

研究內容：異染色質組蛋白修飾及端粒異染色質區對幹細胞多能性的調控。

考核指標：發現異染色質或轉座子等影響多能幹細胞命運及調控的規律，闡明2-3條新機制；揭示端粒等異染色質區影響轉座子插入及激活的機制，取得3項以上新發現；解析3-4個調控轉座子插入及激活基因組的異染色質組蛋白、調控蛋白及複合體的高級結構和功能。

1.3關鍵亞細胞水平事件調控幹細胞多能性

研究內容：多能幹細胞命運維持、自我更新和定向分化過程中的細胞器功能變化、組分重塑、代謝變化及相關新型信號。

考核指標：闡明多能幹細胞命運調控過程中內涵體/自噬體/線粒體等細胞內膜系統膜轉運、線粒體離子信號、能量代謝通路及產物等3種以上關鍵亞細胞水平事件的特點；發現上述事件調控細胞命運、介導新型核質作用模式的3-5個新機制，明確其生物學意義。

2. 組織幹細胞的獲得、功能和調控

2.1 組織幹細胞功能亞群與療效評估

研究內容：間充質幹細胞、造血幹細胞的異質性及功能亞群的分子標記、調控機制、功能特性及療效評價。

考核指標：鑒定不少於3種幹細胞功能亞群的分子標記體系和功能特徵；解析不少於3種功能亞群形成的關鍵調控因子和機制；建立相應幹細胞功能亞群的分離、鑒定與擴增體系；結合非人靈長類動物模型評估上述幹細胞功能亞群的治療效果。

2.2 再生中的幹細胞命運調控及意義

研究內容：組織器官損傷及修復過程中，不同細胞類群的屬性轉換和命運決定機制及其對組織再生的作用。

考核指標：建立1-2項多譜系同步在體示蹤技術；建立1-2種人源化動物模型和1-2種可誘導式組織損傷模型，能實現局部以及大面積損傷並誘導細胞屬性轉換。揭示微環境中細胞及相關因子調控細胞屬性轉換和幹細胞命運的1-2項新機制。闡明細胞應答損傷微環境信號的1-2種分子機制。

2.3 心臟再生和修復的新策略

研究內容：結合心臟再生模型和微器官，揭示心臟再生和修復的機制，建立心臟修復的新策略。

考核指標：篩選5-7個能促進心臟微器官形成、模式動物心臟再生和修復的化學小分子、關鍵因子和基因，並揭示其作用機制；結合非人靈長類模型，建立1-2項以動員心臟幹細胞、體內高效轉分化或心肌移植為基礎的心臟再生修復新策略。

2.4 器官損傷狀態下炎症微環境與間充質幹細胞相互作用及演變特徵

研究內容：結合臨床標本，研究肝臟、腎臟的纖維化或硬化過程中間充質幹細胞與炎症的交互作用及對疾病進程的影響。

考核指標：建立2種以上標記和評價內源性間充質幹細胞的體系，明確間充質幹細胞與炎症的交互作用及動態變化特徵；揭示6-7種以上微環境組分調控間充質幹細胞演變，以及間充質幹細胞促進修復的機制；形成3種以上治療腎臟、肝臟纖維化或硬化的新技術。

3. 幹細胞定向分化及細胞轉分化

3.1 幹細胞異質性及命運決定的調控網路

研究內容：幹細胞早期分化中單細胞水平異質性及命運調控的關鍵機制。

考核指標：從單細胞解析度解析多能幹細胞體內外分化過程中基因表達及其表觀遺傳學調控的異質性；結合統計學發現1-2項調控多能幹細胞分化和早期胚層發育的新機制；建立重要的表觀遺傳修飾酶、RNA結合蛋白和RNA的互作網路及調控細胞命運的一般性模型。

3.2 原始生殖細胞發育和分化的調控

研究內容：原始生殖細胞的關鍵調控因素及在生殖細胞特化過程中的作用。

考核指標：建立靈長類和小鼠原始生殖細胞體外分化體系；發掘3-5個以上精確調控靈長類和小鼠原始生殖細胞特化、乾性維持、自我更新、分化和命運決定等過程的新轉錄因子和表觀遺傳調控因素；結合新發現，優化人工配子的體外獲得方案，結合生殖系統疾病模型驗證人工配子功能。

3.3 人血液系統細胞分化圖譜

研究內容：人正常及病變血液系統的幹細胞分化圖譜。

考核指標：結合多譜系標記和單細胞分析等，構建人正常造血系統及2種以上惡性血液腫瘤幹細胞的單細胞水平轉錄組、蛋白組與功能組學分化圖譜；揭示3種以上分化節點細胞亞群的生物學功能及其調控機理；建立正常及病變血液細胞的單細胞水平鑒定標準。

4. 幹細胞移植後體內功能建立與調控

4.1 幹細胞的示蹤及評價

研究內容：大動物幹細胞多模示蹤技術及動態評價體系。

考核指標：建立3種以上可用於大動物活體多模示蹤的人多能幹細胞系；開發能示蹤外源性和內源性幹細胞及評價細胞功能的新技術各2-3項，至少各1項可用於臨床；結合大動物模型，明確2-3種細胞移植後的存活、遷移、體內分布和功能重建情況，以及1-2種內源性幹細胞的調控和動員機制；新發現影響細胞治療效果的因素3-4項。

4.2 人特定神經元亞型獲得及移植

研究內容：特定譜系人神經元亞型獲得及長期安全性和有效性評價。

考核指標：結合與疾病治療相關的特定神經元亞型及其關鍵調控因子，建立3種以上神經譜系報告系統和譜系示蹤系統；建立人多能幹細胞向3種以上特定功能神經細胞亞型的高效分化體系及質控標準；結合靈長類模型，揭示特定神經元亞型對神經修復和重建的意義。

5. 基於幹細胞的組織和器官功能修復

5.1 基於幹細胞的器官晶元

研究內容：基於幹細胞的肝、腎或胰等人器官晶元及應用。

考核指標：基於幹細胞，建立2種以上具備生物感測和關鍵功能的重要人體類器官；建立2種以上的單個人體器官晶元系統，實現類器官仿生3D動態培養和多維度、高通量篩選；建立1-2種複合性人體器官晶元系統，模擬人體器官相互作用，並進行驗證。

5.2 基於工程化微環境的幹細胞規模化培養系統

研究內容：結合微環境仿生建立幹細胞規模化擴增和分化體系，規模化、自動化、智能化製備功能細胞。

考核指標：遴選適合幹細胞培養的新型材料，針對造血乾等3類幹細胞，確定幹細胞規模化擴增的物理學和生物學條件；明確幹細胞大規模培養過程中多能幹細胞的性狀及其特點，揭示胞外信號感應體系、轉錄、表觀遺傳、代謝和功能等至少4個方面的適應性變化及調控機制；建立2-3類幹細胞規模化擴增的技術參數、操作規範和質量控制標準，擴增幹細胞，滿足臨床應用要求；建立一體化實現規模化誘導分化和功能細胞獲取的技術系統，實現自動化、智能化。

5.3 幹細胞來源外泌體調控重要組織及器官功能修復

研究內容：幹細胞外泌體對潰瘍創面、腦與脊髓等的修復及機制。

考核指標：分析3類以上幹細胞外泌體的成分，揭示外泌體形成與分泌的機制；發現2-3種外泌體在體內作用的靶細胞及靶細胞的應答機制，闡明其促進組織細胞再生、逆轉細胞衰老的機制；評價其用於治療的安全性和有效性；建立規模化生產性能穩定的幹細胞外泌體的技術體系，形成行業標準規範；獲得1-2個臨床研究備案批件。

6. 幹細胞資源庫

6.1 幹細胞製劑及應用的標準化

研究內容：依託臨床級人多能幹細胞資源庫建立幹細胞製劑關鍵技術及標準。

考核指標：建立快速獲得HLA單倍型純合多能幹細胞的新技術；建立臨床級多能幹細胞分化及其他途徑獲得神經細胞、心肌細胞、間充質幹細胞及血液細胞等4類細胞的標準化方案和質控標準，能為臨床研究及多中心試驗提供具有可比性的所需細胞類型；實現規模化擴增，形成4種幹細胞製劑；針對神經、生殖系統的2-3種疾病，建立幹細胞治療這些疾病的標準化方案；按國際ISO規範建立細胞存儲、生產和應用的相關標準，完成細胞存儲及製備的國家標準5－10項。

7. 利用動物模型進行幹細胞臨床前評估

7.1 幹細胞的質量及評價

研究內容：幹細胞基因組穩定性及其對神經幹細胞質量和功能的影響。利用基因編輯及修飾提升幹細胞質量。

考核指標：結合靈長類模型和人多能幹細胞分化，發現5種以上調控基因組穩定性和細胞應答的關鍵因子；闡明3種以上神經幹細胞特異的基因組穩定性維持機制和應答特徵；揭示1-3個關於基因組穩定性影響幹細胞質量和分化的新機制，並通過調控基因組穩定性獲得臨床級幹細胞及其分化細胞。建立系列基因敲除、敲入等基因編輯及修飾的人多能幹細胞系。結合腦卒中、中樞神經創傷、神經退行性變等3類人的重大神經疾病的非人靈長類模型，評價細胞質量以及體內功能重建。

8.幹細胞臨床研究

研究內容：針對腦外傷、心血管、腎的某一種重大疾病，利用臨床級幹細胞產品進行細胞治療的臨床研究。

考核指標：針對每種疾病，研製不少於1項幹細胞產品並通過國家認可的機構認證；針對每種疾病進行系統的安全性和有效性評價，並獲得可支持進入臨床研究階段的臨床前研究數據；在通過倫理評價的基礎上，開展示範性的幹細胞臨床研究，建立幹細胞、前體細胞或功能細胞移植治療重大疾病的3種以上標準化方案。

特別要求：幹細胞臨床研究必須在國家衛生計生委和食品藥品監管總局公布的備案幹細胞臨床研究機構中開展。

8.1 腦外傷後的幹細胞精準移植治療臨床研究

8.2 心血管系統某種疾病的幹細胞治療臨床研究

8.3 某種腎疾病的幹細胞治療臨床研究

（來源：科技部）

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