當癌症來敲門，結構生物學不是稻草而是救生器材

最新 05-28

癌症降臨，身體中的許多細胞都已經出現了問題。找出癌症的關鍵，才能捋清事實，指引出路。

基因開關正是這團亂麻般的細胞變異的核心。

「人類許多疾病的產生都是由於基因開關發生了故障，」加州理工大學傳統醫學研究所研究員André Hoelz說。「在原子層面闡明它們的工作機理，才能讓我們看清如何定製藥物可使它們失活，在許多情況下，這是走向治癒的關鍵步驟。」

急性髓系白血病（AML）是一種極具攻擊性的癌症，有一個基因把控著紅細胞和白細胞的生產，一旦造血幹細胞的這個基因變異，血細胞們便會走上邪路。

Hoelz說：「我們的身體有一系列複雜的基因開關，指導造血幹細胞分化成多種不同的細胞類型，提供各種不同的功能。當這些細胞的大限已至，就需要更換，有點像汽車的輪胎更換。」

加州理工大學和邁阿密大學西爾維斯特癌症中心的研究人員發現，有一種蛋白可以控制造血幹細胞分化基因的開合。在健康人體內，這種蛋白叫「雙植物同源結構域指蛋白（double plant homeodomain finger 2，DPF2）」，它能阻止紅細胞和白細胞的不必要生產。AML患者的DPF2蛋白卻經常過量生產，導致成熟的血細胞和白細胞的生產不足，導致患者預後較差。

5月22日美國《PNAS》雜誌報道了一項阻止DPF2過量生產的新方法，可使AML更容易治癒。研究人員更新了DPF2的新結構，並且細化了與功能有關的片段細節。

為了探討DPF2蛋白控制基因的方式和手段，本文一作、加州理工大學的在讀研究生Ferdinand Huber和Andrew Davenport首先從DPF2蛋白質的部分結晶中解析了一個名為「植物同源結構域指（PHD finger）」的結構域。然後，他們使用X射線晶體學（將蛋白質晶體暴露在高能X-射線中）來解決PHD指的精細解析。這項實驗藉助了「斯坦福同步輻射光源（Stanford Synchrotron Radiation Lightsource）」的場地，使用的是加州理工大學分子瞭望台提供的光束線。

結果顯示，DPF2與DNA-蛋白質複合體（核小體）結合，阻止了白細胞和紅細胞的生產。該蛋白採用適合於核小體複合體上各類修飾的形狀，讀取了核小體表面的各種信號。一旦DPF2接觸相關DNA位點，便會關閉這些基因的轉錄。