基因魔剪會跑偏？估值百億的CRISPR突現信任危機

最新 05-31

作為一種剛剛出現五年的基因編輯工具，CRISPR/Cas9被稱為繼DNA聚合酶鏈反應（PCR）之後最大的生物技術進步。

憑藉其快速和高精確度的特點，科學家可以使用該技術來增加、修改或者刪除相應的DNA序列，來完成基因編輯，有針對性的製造轉基因作物和科研試劑，通過刪除或修復有缺陷的基因，治療人類遺傳性疾病。

樂觀的估計認為，這是一個年銷售額接近500億美元的龐大市場。面對這項具有巨大潛在經濟利益的技術，誰擁有了它的知識產權，誰就有可能最大化市場收益。

但是，正當麻省理工的張鋒與加州大學伯克利分校的Jennifer Doudna之間的專利世紀大戰仍在如火如荼進行的時候，這一技術本身卻遭遇質疑。當然這種質疑並不是像針對河北工業大學的韓春雨所提出的基因編輯技術的有效性，而是這把魔剪似乎剪的有點過頭了。

根據英國《自然》雜誌子刊《自然-方法學 Nature Methods》上最新發表的一篇文章，CRISPR基因編輯技術導致小鼠體內上百種非目標基因突變。

顧名思義，基因編輯技術當然是希望在DNA上的特定位置，把特定的基因添加上或者刪除掉，如果在本職工作之外，它還能幹其他事情，後果就難以預測了。

這篇論文的聯合作者、哥倫比亞大學醫學中心的Stephen Tsang將這一問題稱為「偏靶突變」，而被他們所發現的這些非目標基因的突變，包括單核苷酸突變和基因組非編碼區域的突變，具有非常嚴重的潛在危害。

通俗的說，CRISPR和Cas9其實是科學家在細菌中發現的兩種分子，其中CRISPR被稱作「規律間隔成簇短迴文重複序列Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeatsequences」，是在一些細菌基因組內存在的、成簇排列的DNA序列，Cas9則是一種酶，可以由單鏈RNA引導在DNA的特定位置完成剪切工作。

CRISPR/Cas9是細菌用以保護自身對抗病毒的一個系統，也是一種對付攻擊者的基因武器。

當人們把細菌數十億年形成的這種保護機制，作為一種技術開發出來之後，是否會導致非目標基因的改寫，之前科學家不是沒有想到，但是他們一般是用計算機模擬的方法來進行預測，是否存在這種可能，如果存在的話，是否可以接受。

但是這次這篇新的論文所提出的問題，在於他們所發現的非目標基因突變，之前通過計算機模擬都沒有預測到。

Tsang博士和他的研究團隊對兩隻通過CRISPR基因編輯治療失明的小鼠，做了全基因組測序，並進行了健康程度比對。結果發現CRISPR基因編輯技術在成功修復了小鼠體內導致失明的基因的同時，小鼠體內也出現了超過1500個單核苷酸位點變異（SNVs），以及超過100個大片段序列插入與缺失（InDels）。

這說明CRISPR 基因編輯小鼠體內產生的非目標突變。當然這只是這種技術可能產生副作用的證據，但是其導致的非目標基因突變有可能將遠遠超出人們的想像。

任何一種新的療法在出現之前，從科學家到管理當局，不僅需要保證這種療法足夠有效，也要保證這種療法足夠安全，是否存在副作用。

存在副作用，並不意味著宣告這種療法的失敗，但是不知道有什麼副作用，用於人體進行試驗就要慎之又慎，在此之前，就更不可能拿到上市的通行證。

其實，這也不是第一次發現CRISPR基因編輯技術的副作用。早在2014年，美國弗吉尼亞大學醫學院的研究人員在《自然-生物技術》雜誌上報告稱，他們設計了一種方法檢測CRISPR/Cas9基因編輯系統的有效性，卻發現了其中意想不到的副作用。

他們發現，這種方法有可能會結合意想不到的位點，導致其中一些位點發生基因突變，這些突變可能對藥物療法的研究與開發，產生嚴重的後果。

作為一種精準打靶的技術，既要研究打靶，也要研究脫靶，盡量爭取不脫靶，即使脫靶也把危害降到最小，也是改進這種重要的基因編輯技術的必經之路。

NIH（美國國立衛生研究院）科學政策副主任Carrie Wolinetz就曾經說，

「儘管在這個領域利用新的基因編輯技術有巨大的潛力改善人類健康，但是它不是沒有令人擔憂之處。」

這也是NIH對於許多針對CRISPR的基礎性研究大力支持，但是對於一些科學家將其用於人體的申請非常謹慎的原因。

不過在大洋彼岸，這似乎並不是一個問題。為此我們還創造了好多個世界第一。

不僅首次使用這種方法對人類胚胎進行基因編輯，也首次對癌症病人進行治療。

之前我們還寫過自閉症猴子的事情，當國外對於靈長類的實驗要求愈發苛刻的情況下，我們在製造自閉症猴子上拿下了世界第一，但是究竟他們改變的基因是否跟自閉症有關，其實仍然存在爭議。