聽：今年新科美國院士中唯一大陸學者的自述

袁鈞瑛，今年美國科學院院士當選者中唯一出生於大陸的科學家

編者按：

當地時間5月2日，美國科學院（National Academy of Sciences）在其官方網站上公布了2017年度院士增選名單，其中布朗大學教授Kosterlitz J. Michael在獲得2016年諾貝爾物理學獎後入選。最年輕的一位入選者可能是研究果蠅嗅覺的Rachel Wilson教授，他 2014年剛剛獲任哈佛大學正教授。尤其值得一提的是，來自哈佛大學醫學院細胞生物學系 Elizabeth D. Hay講席教授袁鈞瑛，是今年當選者中唯一出生於大陸的科學家。

袁鈞瑛教授2010年11月12日曾應邀在北京大學生命科學學院與學生分享其研究經歷，以下根據講座實錄整理，略有修訂。

演講 | 袁鈞瑛

袁鈞瑛

簡介

1977年恢復高考後袁鈞瑛以上海市高考第一名的成績考入上海復旦大學生物系，生物化學專業。1982畢業，獲學士學位。同年考入上海第一醫科大學（現復旦大學醫學院）研究生院，並以優異成績考入CUSBMBEA項目赴美國哈佛大學醫學院攻讀博士學位。1989年獲哈佛大學博士學位，同年進入麻省理工學院進行博士後研究。1990受聘於哈佛大學醫學院，任助理教授。1996年任哈佛大學醫學院副教授。2000年至今任哈佛大學醫學院終生教授。2014年獲得哈佛大學Elizabeth D. Hay講席教授稱號。

袁鈞瑛教授多年從事於細胞凋亡機制的研究，是世界細胞凋亡研究領域的開拓者之一，並是世界上第一個細胞凋亡基因的發現者。該發現為世界細胞凋亡研究領域奠定了研究基礎，引發了世界上眾多的實驗室從不同的角度開始對細胞凋亡進行系統的研究，也為她當時的研究生導師Horvitz教授獲得2002年的諾貝爾獎做出了重要貢獻。近年，袁鈞瑛教授探索並發現Caspase在調節急性和慢性神經退行性病變中的作用，從中找到了一系列可以調控細胞凋亡通路中一些關鍵蛋白，以及它們之間相互作用的小分子抑制劑。2005年袁鈞瑛教授首次發現並定義了necropotosis這一細胞死亡模式並對其機制加以充分的闡述。

袁鈞瑛教授的研究工作多次發表在《科學》，《自然》，《細胞》等國際一流雜誌上，共195篇，論文引用次數達6萬7千多次（近5年被引用2萬5千多次），是國際學術界公認的細胞死亡研究領域裡的權威,曾獲得各種國際獎項和榮譽11項，曾兩次被諾貝爾獎委員會邀請在斯德哥爾摩的卡洛林斯卡學院論壇做專題講座。袁鈞瑛在2007年當選為美國藝術和科學院院士，在2010當選為美國科學促進會會士。2012年入選中國「頂尖千人」計劃，成立中國科學院生物與化學交叉研究中心。

主持人：各位老師、同學，大家下午好！感謝大家參加北京大學生命科學學院「展望事業，探討人生」系列講座第三十五講。今天，我們很榮幸邀請到了美國哈佛大學醫學院細胞生物學系終身教授、美國藝術和科學院院士、美國科學促進會會士袁鈞瑛教授。袁鈞瑛教授多年從事細胞凋亡機制的研究，是世界細胞凋亡研究領域的開拓者之一，並是世界上第一個細胞凋亡基因的發現者。下面，讓我們歡迎饒毅老師再作補充介紹。

饒毅：可能很多同學都讀過袁鈞瑛老師研究工作的報道，讀過她的文章，知道她科研做得很好。我補充三點，第一，她有一個很好的家庭。第二，很多同學都知道，考分和做科學研究沒有百分之百的相關性，而且這個相關性還可能比較小，可是袁鈞瑛老師是特例，她是1977年上海高考第一名，這比我們現在高考第一名要厲害得多，那可是十年高考第一名，從1966年到1977年才第一次招生，她考CUSBMBEA考試是第二名，所以她考試也是很好的，後來也不像其他考試考得好的人那樣做不好研究，（她的）研究也很突出。袁鈞瑛老師這幾年都是在波士頓，她是哈佛大學的博士生，但是研究都是在MIT做的。她的研究生工作開始做得就非常好，（不過）比她的丈夫稍微差一點，她的丈夫叫俞強，俞強是做生物節律、生物鐘（研究）做得很好。俞強在研究生的時候有一篇Nature article，袁鈞瑛研究生（時期）最好的文章是在Developmental Biology上發表。她不光科研做得很好，學得很好，很長一段時間，她還激勵了一批中國人在波士頓那幾所學校，包括哈佛、MIT等，團聚在一起，討論科學。所以我們很多人，在波士頓周邊有過訓練經歷的人，當時都是由她和俞強組織在一起。很多人已經來過我們學校了。

袁鈞瑛：謝謝饒老師，謝謝各位同學。饒毅這次給我的任務呢，不是去講科學，去講講我自己的故事，所以可以說我講的東西沒有在任何地方講過，而且這次我是專門回家翻了一些照片，很多照片是在我母親三年前去世的時候，我才偶然發現這些的，這些照片講述了我作為孩童時的故事，我希望你們會喜歡。這不是科學，是非常個人的故事。

我小的時候是在我外公外婆家長大的，我的外公是中國比較有名的翻譯家，中間這個是我。後面的三個是我的舅舅，上排左一和左二，分別是我的母親和父親。這張照片，後面五個年輕人看上去顯得意氣風發，神采奕奕，這個照片是在1962—1963年間拍的。上排右一是我大舅舅，當時是蘇州醫學院的外科主任。兩個二舅舅，一個是上海公司裡面的總工程師，一個是北京的總工程師。我母親是家裡最小的。這個家裡可以說是非常春風得意的生活。因為我母親最小嘛，所以我在兄弟姐妹里也最小，在家裡是特別受寵的，是唯一一個在我外公外婆家長大的孩子。但是他們拍這張照片的時候沒有人會想到一場厄運將在他們身上開始。拍完照片之後三年的時間，社會發生了巨大的改變。文化大革命開始以後，我外公，由於別人沖入我們家中，再加上上了年歲，精神受到刺激，不久便辭世。我父親也是因為學校裡面的事情，生了病，後來因為醫療事故去世了，他去世的時候才40歲。我所有的舅舅都關到牛棚里去了。所以我是在這樣的家裡長大的，所以你們可以知道我的當時的生活環境是什麼樣子了。

1967年，我上小學一年級，當時學校的房子燒掉了，因為一些學生反對老師，把老師揪出來斗，同時就把學校的校舍燒掉了，然後我就沒有上過一年級，我到現在拼音還是很差勁的，原來不會拼音也沒關係，會英文就可以了。現在我要打中文的話就很困難，因為拼音我到現在還是不會的。

這是當時我父親、外公去世之後的照片。這個是我弟弟，我們家一共就四個人，過去我外公，還有我、我的外婆三個人住在一塊，我父親去世之後我弟弟和我母親就搬進來了。你可以看到，和第一張相比，照片顏色有了很大變化，我們是在這樣的環境下生存。基本上是沒有什麼教育，但是我們還是要生存。

儘管生活艱難，但是對我來說，還是非常幸運的，因為我在高中的時候碰上一位非常好的老師——陸載陽老師。陸老師學術一般，他是教英語的，但是實際上他是學俄語的，所以他英語教得一般，但是他對我的幫助和支持影響了我的一生。我至今還是不懂，他為什麼認準了我一定可以上大學。在那個年代，出生在像我們這樣的家庭，作為老大，我是肯定要下鄉的。然而我記得很清楚，在那個時候，陸老師一直跟我媽策劃，怎麼樣可以把我送進大學。在當時，像我們這樣家庭背景的人是不可能上大學的，我也不知道上大學的是一個什麼樣的概念——事實上，文化大革命十年里也沒有大學，但是陸老師就認定我一定能上大學。記得有一次，陸老師了解到，去保密單位工作，可以成為上大學的一種途徑。於是，我媽就去打聽這方面的信息，結果打聽下來得知保密單位是這樣的生活：如果我到保密單位去工作，每天早上就會有車來接我，車除了前面有窗子之外，其他地方都沒有的，然後就送到上班的地方去了。我媽說，像我們這樣家裡的人不能到保密單位工作，誰知道會送到什麼地方去，所以不行。我那個時候也是個學生幹部，學校裡面一定要我上山下鄉，我也想著要到黑龍江去啊，到邊遠的地方去插隊。然而我媽非常反對，因為這事，當時我和我媽鬧得很僵。

1976年，我已經分到了上海的一個棉紡機械廠工作了，這個時候發生了一件大事，陸老師打聽到中國要恢復高考，然後他就跟我講趕快準備，我說好啊，但是那時我沒有書，因為我外公把他個人藏得教科書都燒掉了。之後，陸老師發現學校裡面圖書館裡還有文革前的教科書，但是圖書館是被封掉的，有封條的，學生和老師是不能進去的。後來他在晚上偷偷把這個封條揭開，進了圖書館把文革前的教科書偷了出來給我看，然後我就這個樣子有了四個月準備高考的時間。我在四個月的時間裡，把文革前所有的高中課程都過了一遍，然後就去高考了。於是就有了1977年的奇蹟，我一下子變成了上海高考的第一名——當時就是糊裡糊塗這麼發生的。當時記者到我家裡的時候，他就叫我把練習本拿出來給他看，我就都翻了出來——大概有30本，三四個月的時間我就把這些全做了一遍。因為陸老師的幫助，我得以參加高考，陸老師是能讓我站在這裡的第一個人。

當時我就面臨一個選擇專業的問題，文化大革命十年，跟外面全部都隔絕了，我祖父是上海的有機教授，我現在還記得很清楚，我當時站在他桌子前說，我應該選什麼專業，他就講了這句話，他說：「生物適合女孩子，化學是方向。」這句話我到今天還在用，因為我開始學化學，現在做生物，所以這是我人生中關鍵的建議。

在祖父的建議下，我進入了復旦77級生化班，這個是我們24個同學。我們當時宿舍里有六個女同學。俞強是我的同班同學，他後來成了我的丈夫。當時說老實話在復旦讀書的時候不像現在，我們並不知道未來會怎麼樣，出國好像也不在我們的考慮當中——當然在我們讀書的時候，出國也是不可能的。所以當時讀書的時候就只有一個想法，能把書讀好了，是這麼不容易，十年了，像我們這樣的人不可能讀大學，現在能上大學了，應該珍惜這個機會，把書讀好。

很幸運的是，在1982年，美國的吳瑞教授與北大顧孝誠老師組織了CUSBMBEA，我有幸趕上了這個機會去美國讀書。當時哈佛的系統是這樣：學生進學校之前已經簽好了老師。我記得當時我們一群人到了，老師就開著車來接我我們。波士頓那個時候，不要說中國人，人都很少。我們剛到學校的時候，也沒有開學，所以他就把我送到宿舍，給了我一盤水果，然後就走了。那是我也不敢出去，因為聽說美國有多少多少危險，結果呢，沒有地方吃東西。隔了一天以後，實在熬不住了，我就在周圍逛了一圈，就看到一個小窗口在賣沙拉。當時我看到沙拉這個東西就覺得很奇怪，美國人怎麼跟兔子一樣的，吃生菜的。因為當時中國人很少有習慣吃生菜嘛，我實在吃不進去，就沒吃。結果，那三天我就靠那一盤水果撐著，到了第三天晚上，實在熬不住了，忽然想起來之前，我媽給了我一張紙，讓我把一包東西，替我媽的朋友的朋友帶到波士頓。然後我就把那張紙條拿出來，跑到拐角的電話亭裡面打電話。因為中國人平常習慣問候「你吃了沒有」， 對方一接到電話就問「你吃了沒有」，然後我的眼淚就流了下來。得知情況以後，這家人馬上跑來接我回去。後來，這家人成了我的第二父母，因為他們是廣東人嘛，所以經常帶我去廣東飯店吃飯，吃到現在我見到廣東飯店就很害怕——這麼多年吃廣東菜吃怕了。

後來在對我的教授了解之後，我發現自己對他做的東西不是很感興趣。因為他做的東西，做一個實驗就要三四個星期，我就很不喜歡。我在復旦也沒做過什麼實驗，然後他對實驗的要求又很高，很多次實驗做了都沒有做成功，我就覺得不是很現實。後來，機會又來了。那時候哈佛有一個規則，教授想要留下，需要所有人同意，但是我的教授就有一個人沒有同意，所以他就不能呆下去了，要到外面去找工作。於是我就想要留下來換一個實驗室，這是我另一個比較重要的機會，如果沒有這個機會，之後的道路就不一樣了。我碰到了另一個教授，他也是相同領域的教授。他當時就在教一門課，這門課上，他找了很多神經科的醫生，來給我們講帕金森綜合征是什麼樣的，等等等等。然後他會讓我們看一些文章，有時，他們還會把病人也帶來讓我們看。總之，這門課有一些不一樣的地方，當時讓我觸動很大。實際上，以前我從來沒有見過患神經退化性疾病的病人是什麼樣的。我到現在還記得亨廷頓病，就像非洲很餓的人一樣，瘦得皮包骨頭。這些人坐在椅子上面不停地動，因為他是「舞蹈病」，他不能控制自己的運動。我就覺得這些病很殘酷，而且你得了這個病就是要死的，並且沒有任何治癒的方法。上完這個課，我就總結了兩點，第一點就是，雖然給我做講座的神經學家都是世界頂級的專家——外科專家，帕金森病專家，雖然他們是神經學家，但是他們能做的也很有限。那會兒是1982年、1983年的樣子，他們最多能做的，也就是告訴病人你得了什麼病，這個病你還有幾年好活，也許有什麼葯可以幫助你減輕一些痛苦，但是沒有其他任何辦法。第二點就是，這些神經退化性疾病都是細胞選擇性的死亡。就好比這個亨廷頓舞蹈症，左邊是正常大腦，你可以看到患者的大腦有兩個洞，但是其他的腦組織是正常的。我當時就在想，為什麼這些神經會選擇性地死亡——肯定不是隨便就死掉了，否則整個大腦應該都死亡了。現在證明，這個病是很專一地把神經細胞搞死亡了，那是為什麼呢，我就想不通了。

那時，我還在上另外一門課，是神經生物學，我才知道了在神經發育過程中，會有大約50%的神經細胞會死掉，就是完全正常的發育過程中，神經細胞也會死掉。我就覺得很奇怪，為什麼在正常發育中你可以選擇性地神經細胞死亡，在人快要死的時候也可以選擇性死亡。但是當時大家都關注如何給這些神經保持功能。就是說50%的神經在發育過程中死掉。因此針對這樣的疾病，所有的實驗都是在制止死亡。比如你可以注射神經生長因子，就可以挽救一部分神經。所以，最終的結論就是，神經細胞在發育過程中死掉時的原因，是「餓」死了，但是沒有人想到細胞死亡本身也是可以改變的。大家可以想像一下，細胞死亡這個過程，就像人死一樣，多數人都是因為餓死、病死或者一些疾病、一些事故。大多數情況下，都不是我們主動去自殺的。因為你可以加額外的細胞因子，去阻止細胞死亡，所以大家就覺得普通神經細胞的死亡，原因是餓死的。我當時覺得這個不是太對——其實，那會兒我就是一年級二年級的學生——我就覺得這個邏輯不對。為什麼呢，因為我覺得發育過程中，是一個很程序化的過程，怎麼可能會有餓死這樣的情況呢。所以當時我就和教授討論，當時討論的大部分的結果，包括一個很著名的教授的回答都是：細胞的死亡不受控制。講這句話的人我前幾天又看到了，我就問他，你還記得當時說的么嗎，他說我記得，我錯了。

當時因為我一開始的導師走了，所以我得再找一個實驗室。在哈佛找半天，我發現當時沒有人研究這些東西。然後我就跟教授說，我在哈佛找不到實驗室，我當時說這句話的時候，沒想過對方會怎麼講。要是今天，哪個學生講「我找不到實驗室」，他們一定會覺得——中國學生連英文都講不懂，我們有幾百個選擇，你還說找不到實驗室。但是這個教授是一個非常開明的人，很理解我。他說，你要是找不到的話，可以到劍橋去找找，甚至可以到MIT去找。我聽了最後一句話，就非常高興，因為當時MIT的一位助理教授在神經生物學方面有個交流會，在討論會上說到在一些方面也會有細胞死亡，這些死亡都是選擇的程序，因為同樣的細胞會在同樣的發育時間死掉。我聽了之後，就覺得這是我最有興趣的東西，是我想要學習的東西。結果經過教授幫我爭取，終於去了MIT。

剛剛饒毅講了我的經歷，我的第一個論文是一個非常重要的發現，因為我們在Bob（指Robert Horvitz，2002年獲諾貝爾生理學或醫學獎）實驗室裡面經常討論。當時提出了兩種可能，有一種可能就是認為兩個因子是調控等級的，這樣就可以證明這些細胞為什麼會死。但是這樣的話，這兩個因子就不會有某種聯繫。這個paper就說明了這個問題。

我當時主要的問題就是克隆循環，克隆了之後看不出來兩個序列之間，兩種蛋白是怎樣的功能。當時我畢業了，畢業了之後要做什麼，我都考慮過。考慮來考慮去，我還是研究人和老鼠是不是有相似的情況。因為現在做這些事情很容易，把序列輸入電腦就能知道，當時不是這個情況，需要大量的數據來證明人類有相似的屬性。我們當時討論了好久，因為在蠕蟲中是這樣，但是在老鼠裡面就不是這樣，所以是不是有同源性並不清楚。當時我決定做這個項目之後，我的教授非常支持，因為他也清楚這個研究是多麼重要。這個發現會依賴於人類有沒有同源性，因為當時沒有任何證據表明人裡面有同樣的基因。所以，很幸運地，當時我得到了我的博士學位，有了一個獨立的實驗室。後來，又有一個機會，實驗室可以介紹人去一個研究機構工作，Bob就介紹我去。當時我只發表了一篇文章，那邊的教授就問Bob，你覺得這個人這麼好，她到底發表了什麼文章呢？Bob就說什麼都沒有。但是跟他談了之後呢，還是給我了一個工作。所以我畢業了之後就去了麻省總醫院。我走了之後，我之前實驗室的同事就說，鈞瑛膽子怎麼這麼大呢，好像是從窗子裡面跳出去一樣的。但是三年之後，我們有了第一個突破。之後我們在神經細胞中，在原始的模型中，都可以得到實現。證明了該現象在人裡面也是存在的——當然，當時還找到了很多的證據。

對我個人的生活來說，最驕傲的是我的兒子和女兒。現在，我兒子已經20歲了，在讀大學，女兒17歲，在讀高中的畢業班。當時就像饒毅講的，做得比較好的畢業生都要到波士頓來做一段時間。因為我們是老波士頓，所以現在很多在中國生物界的泰斗，都是在我們客廳里睡過的，我不知道饒毅在我家睡過沒有，但是我們經常在波士頓開派對。這是在7月4號的時候，左邊的是我的兒子，右邊是饒毅的女兒。我兒子特別怕煙火，我記得饒毅就把他抱在頭頂上，你們看他把耳朵堵起來了，不敢看這個煙火。當時我們結交了一批非常好的朋友，我覺得你們也應該珍惜你們的關係，因為今天你們是同學，明天、明年、十年之後還會有更多的聯繫。

最後的幾分鐘，我想講一下我們的第二個重要發現：那就是necropsies and necrostatins的發現。自從我們在Apoptosis雜誌上發表了論文以後，現在在caspases（胱天蛋白酶）的研究方面有超過40000的論文，在Apoptosis上就有19000篇論文。但是，我們仍然沒有一種藥物可以防止細胞凋亡或者死亡——這也不是沒人嘗試，基本美國所有大公司裡面都有一個做這個研究的，但是所有工程都失敗了，所以還沒有人能夠發表一篇關於caspase 抑制劑的 CNS文章。 更重要的是，我們發現了很多細胞，即使在抑制caspase的時候，還是會死掉。這個大概是在20世紀90年代最後研究出來的。如果你抑制cyc/cheximide, 細胞凋亡就不會出現，但是細胞還是會死，但是如果你用zVAD抑制了Caspase-8，在很多情況下細胞還是會死，但是情況會有很大變化。在細胞凋亡中時，細胞質膜是完整的，但是，在細胞壞死中是完全相反的，細胞基本上是脹破的。更重要的是，細胞凋亡是一種依賴於能量的細胞死亡，是由基因編碼的機理調控的，但是細胞壞死是一種被動的死亡，是由外界的不可抗力造成的。我們現在知道，它們在急性病理性死亡上是非常相同的。於是我們下了一個定義：Apoptosis: caspase-dependent cell death with apoposic morpholog。（細胞凋亡，是依賴於caspase的凋亡形態的死亡），Necroptosis: caspase-independent cell death induced by the activation of death receptor pathway with necrotic morphology。（細胞壞死：是依賴於caspase的，由於死亡受體路徑被激活引發的壞死形態的死亡）。

當時我們做了caspase依賴實驗，有人跟我們說不要做，因為就算是起作用的話，找不到目標也是不能成功的。但是我們還是做了400多個實驗去證明。證明了細胞凋亡在生化層面上是依賴於caspase的，而細胞壞死在生化層面上是依賴於RIP1的，並且證明了細胞凋亡和細胞壞死形態學上的區別。還發現細胞凋亡是被caspase抑制的，而細胞壞死是被Necrostains抑制的。我的後續研究也如我祖父所說的，把生物學和化學聯繫起來。

以上就是我的經歷和研究，謝謝大家！

製版編輯：鄧志英丨

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