又是星光閃耀時，從百年相對論到百年生命科學

原創 2017-03-31 張岩 星河融快

「

大家好，我是張岩。在2007年，當我還是研究所的一名研究生時，我就開始對基因組學感興趣了，我的研究課題是植物抗病基因定位與克隆，通俗來講就是鎖定讓植物不得病的基因，並把這個基因拿出來解析。

那時候高通量測序還不像現在這樣普及，我的工作是先用生物標記把可能存在這些基因的區域找出來，然後再想辦法一點一點縮小這個區域，最終鎖定它，這個過程道阻且長，綿綿無期。直到2010年底，一個朋友從美國帶回一項研究成果，可以用一種類似智能漁網的東西把我感興趣的基因組區域一次性抓出來去檢測，這樣就可以大大縮短我原來需要幾年時間逐步精細定位才能完成的研究，後來這項技術成果也被應用在人類疾病基因組學研究上，也是在接下來幾年國內精準醫學得以快速發展的基礎技術之一，今天這項技術也被應用在遺傳病檢測、腫瘤靶向用藥指導、癌症複發監測等領域。

科技進步的最終受益者是人民大眾，但科技與科學仍存在著天然的鴻溝，如何推動科學發現，技術發明和產業發展，讓這些智慧的結晶儘早服務於人類和社會，是每個科學家、產業人、投資人必須探討的話題。

1916年愛因斯坦的廣義相對論預言了引力波，今天我們從宇宙浩瀚的背景輻射下見證了它的存在；1969年人類的腳印第一次印在了月球表面，今天我們的航天器已經飛出太陽系；17年前傾全球之力完成的國際人類基因組計劃也最終將生命數字化。回望推動文明發展的根本動力，是對未知的堅定探索，是對科學的不懈追求。我們認為尊重科學，以科學精神武裝企業，將是應對互聯網下半場的制勝利器。

從這周開始我將和融快一起用七個章節的篇幅，站在過去看未來，為你重現生命科學的百年歷史和與之共生的產業傳奇。

」

你可能會奇怪，作為一家產業互聯網投行，我們為什麼會關注生命科學的百年歷史？未來是所有人都關心的事情，但科技的演進到底會給人類一個怎樣的未來？甚至能在多大程度上改變人類和我們賴以生存的世界？雖然這些都還沒有非常明確的答案，但幸運的是，我們正在與一群能夠創造未來的高科技企業家在一起，改變世界，迎接新的文明。

以下，供你參考。

第一章

從在烏龜背上看世界到數字化生命的曙光

世界是馱在一隻巨大烏龜背上的平板——這是選自《時間簡史》開篇的一段小故事中的一句話。很久以前的人類相信地球是一個平板，只要沿著一個方向一直走，就會到達世界的邊緣。

在遠古的神話里，我們的祖先仰望漫天星河叩問神靈的真相，在與天地為盟，相愛相殺的漫長歲月里鍛造出無數不朽的文明。生而為人，渺小而偉大，從刀耕火種到現代文明我們僅用了地球編年史的不到萬分之一的時光，但千萬年來我們一直追尋的答案，世界是什麼，生命是什麼，亘古不變。

2017年，廣義相對論誕生102年，在這一個世紀的時間裡人類社會的方方面面都受到它的影響，核武器、火箭發射、登月計劃、深空探索、GPS導航，乃至手機像素都是以廣義相對論作為理論基礎。可以說現代文明的一切成就幾乎都是建立在量子力學和廣義相對論這兩大物理學支柱理論基礎之上的。拋開相對論的應用範疇，它對我們理解這個世界最大的貢獻是在最大程度上揭示了宇宙存在的方式和原因，並且通過數字與方程說明可能並不存在一個人格化的造物主。

我們是什麼？我們來自哪裡？生命無處不在嗎？在宇宙中到底有沒有別的生命體？如果在外星球存在著其他生命形式，那麼他們是跟我們一樣有智慧嗎，還是比我們更聰明？「這個世界最不可理解的就是它竟然可以理解。」愛因斯坦的這一句名言或許可以給面對未知感到迷茫的人類些許信心。

薛定諤認為，生命現象一定能通過物理學和化學來解釋，染色體一定包含了「很多種能夠決定個體未來發展的完整模型的密碼本」。如果非要給生命科學立一座豐碑的話，這座碑一定屬於詹姆斯·沃森（James Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick），1953年他倆一起發現了DNA雙螺旋結構，這標誌著分子遺傳學的時代大幕拉開。1963年的諾獎已經是給二位的最高殊榮，科學界青史留名也是教科書里典範。但是在這兩位成功男性科學家背後，還有一位同樣偉大的女性科學家，DNA結構發現的重要貢獻者——羅莎琳德·富蘭克林（Rosalind Franklin），是她分辨出了DNA的兩種構型，並拍攝了X射線衍射照片，這項工作為沃森和克里克的發現提供了重要線索。本來她也可以名垂諾獎史，但是她因支氣管肺炎及卵巢癌於1958年逝世，然而最終讓她被諾獎遺忘的重要原因還是因為她的性別。當然在很多很多年以後，為了紀念她，英國設立「富蘭克林獎」來獎勵像她一樣在科學領域做出重大貢獻的科學家。

羅莎琳德·富蘭克林

A型DNA（左）和B型DNA（右）X射線衍射圖

了解自身，探索世界是人類發展的永恆主題，DNA雙螺旋結構的發現，讓人類在探尋自身的道路上又前進了一大步，此後不久科學界提出「生命是序列的」觀點。 今天我們知道DNA是由ATCG四種鹼基組成，這ATCG的排列方式決定了我們和萬千生命在這個世界上的表現形式。

偉大的科學成就偉大的事業，載入人類文明與科技史冊的國際人類基因組計劃於1985年由美國科學家率先提出，1990年啟動，1999年7月7日，中國申請加入該計劃，並作為最後一個貢獻者，承擔3號染色體短臂一側約30cM區域的測序和分析任務。2000年6月，「北京區域」的草圖與人類全基因組序列草圖同步完成，該區域至今仍是人類基因組參考序列中最為準確的區域之一。參與該1%計劃的有華大基因、國家人類基因組北方研究中心等15家單位。中國和中國企業的參與，從此改變了生命科學的國際合作格局。參與人類基因組計劃是我國生命科學發展中的一個里程碑和新的起點，以該計劃為起點，我國在這一新興的重要科技領域，幾乎與世界同步發展。此後中國還做為主要發起國和參與國，開展了10%國際單倍體型計劃、國際千人基因組計劃、國際癌症基因組計劃、水稻和家蠶基因組計劃、META基因組、「生命之樹」與動植物基因組、第二代酵母全基因組設計和合成等項目。人類基因組計劃的成果極大的促進了醫學與基因組學的交叉融合，近兩年發展迅速的精準醫學就是建立在當時成果基礎之上的。

作為詩人、學者、民主戰士，最愛把這兩張圖放在pitch里，當我們把目光從遙遠的星辰拉回到我們自身時，我們更渴望理解生命的本質，真相總是驚人的相似，基因測序最終把生命數字化，生命的本質竟是數字或規律或隨機的排列。

第二章

孟德爾的豌豆：科學美如斯 信仰如磐石

無論是欣賞藝術還是領悟科學，我們最終得到將是美的享受和看待世界的全新視角。——卡洛·羅韋利

我們知道我們每個人都和我們自己的父母長得很像，別人一看就知道我們是一家子，可是我們為什麼會和我們的父母長得比較像呢？答案是遺傳。最早研究遺傳的科學家就是孟德爾爺爺（Gregor Mendel），他在修道院種豌豆的故事被人津津樂道，但是他作為遺傳學的奠基人，最大的貢獻就是為我們奉上了兩個幾十年不變的高考考點-基因的分離定律和基因的自由組合定律，同時告訴我們有些東西它們從我們的父母那裡傳遞到我們身上。這種攜帶遺傳信息的物質就是基因（Gene），它使我們一代一代擁有一些共同的特徵，生命的真相隨著基因代代相傳，瓜瓞綿延。

2016年10月美國新希望生殖醫學中心張進團隊在美國生殖醫學學會會議上宣布，世界首個細胞核移植「三父母」嬰兒於4月誕生。（三父母嬰兒：即利用捐贈者卵子的健康線粒體替換其有缺陷的線粒體，再實施體外受精。最終獲得的嬰兒除了擁有父母的基因外，還擁有捐贈女子的線粒體遺傳物質）。這個嬰兒的父母來自中東，嬰兒的母親本身健康，但她1/4的線粒體攜帶有亞急性壞死性腦病的基因，曾經4次流產，之前生下的2個小孩也因這種遺傳疾病而分別於6歲和8月齡時死亡。

張進和他的「三親嬰兒」

除了科學界的歡呼，還有來自不同領域鋪天蓋地的質疑聲，一如1978年世界上第一個試管嬰兒降生時的景象。當倫理站在科學的對立面時，是什麼支撐科學家們勇往直前？

在羅伯特·愛德華茲(Robert Edwards)之前已經有科學家發現，兔子的卵細胞能夠在試管內完成受精。愛德華茲和他的合作者斯特普托希望把這一實驗應用於人類。 困難顯而易見：他們根本找不到實驗材料，尤其是沒有人願意把自己的卵細胞放入這場「荒謬的實驗」。婦產科醫生聽見他們收集卵巢組織的要求就連連搖頭，還有人直斥他是瘋子。甚至被譽為「DNA之父」的沃森也當面斥責他們這項工作的「錯誤不可避免」。在一片爭議聲中，英國醫學研究理事會以「不符合倫理」的理由，拒絕了愛德華茲和斯特普托的資金申請。這是英國唯一的政府性醫學研究基金會，支持的科學研究包括發現DNA雙螺旋結構等。曾是產科醫生的斯特普托只能靠著給人做流產手術來賺錢貼補實驗。

愛德華茲和斯特普托

1978年7月，在經歷了20年的坎坷之後，53歲的愛德華茲和65歲的斯特普托培育出了第一個試管嬰兒，這個名叫路易絲·布朗的女嬰的誕生轟動了世界。綿延子嗣是所有生物的本能與天性，但對10%不孕不育的人群來說，無法正常生育孩子是心中永遠的痛，無數家庭因此支離破碎。1980年澳大利亞試管嬰兒誕生，1981年美國試管嬰兒誕生，1988年中國試管嬰兒誕生，一個個鮮活的生命藉助試管嬰兒技術來到世界，數百萬的家庭得以享受天倫之樂，而非議與質疑漸漸被榮譽取代。進入21世紀後，曾經讓科學界如臨大敵的試管嬰兒技術讓超過400萬的新生兒獲得生命，該項技術也被評選為20世紀對人類有重大貢獻的技術發明之一，愛德華茲也從被人鄙視的瘋子，變成了舉世公認的超級英雄。

2010年，這位「試管嬰兒之父」一個人獨享了當年的諾貝爾生理學/醫學獎，這一年他已經85歲了，而他的同伴斯特普托早已去世多年。 如同多年來愛德華茲沒有回應批評一樣，在獲獎的消息發布後，他沒有接受採訪，也沒有發表感言。事實上，因為長期卧病在床，諾貝爾獎評審委員會的工作人員甚至無法通過電話告訴他獲獎的消息。人們所能看到的，只是一份由他妻子發布的公告：「他全身心致力於學術、心無旁騖地研究，才能克服各方的反對，獲得今天的成功。」1951年到2010年長達半個世紀的執著探索與實踐，如果沒有對科學的堅定信仰和一往無前的勇氣，恐怕沒辦法堅持下去吧。在科學的前沿，在人類認知能夠抵達的邊界，科學變得愈發迷人了，它閃耀在原初想法的鍛造中，在直覺和嘗試里，在那些被選擇又被放棄的道路上，在不斷產生的熱情中，在於努力想像那些從未被想像過的事。

第三章

Evolution：大千世界芸芸眾生，我們「同並相連」

Evolution這個單詞的翻譯一直是「進化」，遺傳學界寧願將其譯為「演化」，若譯為進化，易被誤解成生物的演化過程只能是向一個方向「進步」，但實際上我們在很多層面是在退化。

1975年，分子遺傳學推動了一篇跨時代論文的發表，加州大學伯克利分校的兩名科學家克萊爾·金和艾倫·威爾遜在論文里推算，黑猩猩和人類有98~99%的遺傳物質相同。 30年後，2005年遺傳學家在《Nature》上發表了黑猩猩基因組草圖，組成人類和黑猩猩的基因組的鹼基對序列，僅有1.23％的差異，並且它們之間最大的差異發生在Y染色體上。著名生物學家兼科普作家Richard Dawkins提出「伊甸園之河」的理論，這條緩緩流淌的河流由信息以及能夠創造出生命的編碼構成，DNA在複製過程中的「忠誠度」並不是那麼完美，在代代相傳的過程中，不可避免的伴隨著氧化、磨損以及紫外線的損害，這些足以引起DNA的變化，進而產生許多新變異出來的物種，由此而導致的結果是，這條「河流」開始分裂，分出許多岔道，在數十億年演化過程中產生了無數新的物種。

都說上帝是個頑皮的孩子，他喜歡創造例外，生命唯一不例外的就是例外，就是這些例外推動著我們從單細胞到多細胞，從水生到陸生，從簡單到複雜，由低等到高等。我們繼承祖先的基因序列，基因為了傳承繁衍不斷複製著自己，但不是絕對複製粘貼，生活的環境在變化，基因的程序也會變。千萬年的進化歷程，基因的演化讓我們變得更加適應生存的環境，而這種在變化中的適應，必然會有代價, 當出現錯誤了，就是我們看見的各種各樣的遺傳病。

新生命的悲與喜

有這樣一群人，他們為我們承擔了萬分之一的進化的代價。我國每年新生兒將近1700萬，其中有5%先天帶著缺陷而來，也就是100萬新生兒出生就是有問題的。而這個群體在我國基本上是得不到任何救治與幫助。這個世界上不存在基因完美的人，我們每個人都有8-30個有害基因，不一定犯病，但是攜帶了。2017年我參加一個地方醫院轉診的案例討論，孕婦已經懷孕28周，B超出現異常，疑似地貧，對父母、胎兒分別進行地貧基因檢測，父母為ɑ地貧基因攜帶者，胎兒結果顯示為α珠蛋白生成障礙性貧血（重型），這樣的胎兒出生死亡率極高，醫生建議終止妊娠，後在隨訪過程中得知該家庭曾生育過地中海貧血患兒，於出生數小時後死亡，這是一個家庭的悲劇，其實現代醫學已經有辦法完全避免這種悲劇，規範的孕前諮詢與篩查，只要有問題就積極採用輔助生殖（胚胎植入前診斷/篩查），或其他的干預方式。正如北醫三院一位產科主任對這對夫婦說的，你們之前的孩子我們確實救不了了，但是我能保證你未來再出生的孩子絕不會是地貧。不管科技怎麼發達，只有當科技的力量加上人性的光輝一起發揮作用時，這樣科技才會真正給人帶來福祉。

還有一個在我國非常常見的出生缺陷，唐氏綜合征，發病率跟產婦的年齡有關，每300個孩子就有一個，傳統的檢測方法是羊水穿刺，現在35歲以上的產婦都要做，羊水穿刺是有百分之一感染和流產的風險的，而且對孕婦也是傷害的，現在新的檢測技術出來了，其原理是胎兒與母親的血液通過臍帶交換，母親的血液里還有很微量的胎兒的DNA片段，過去檢測不到，但現在可以，提取出微量的胎兒的DNA，對它進行基因測序，去發現這個疾病，這個技術叫做無創產前篩查NIPT(Noninvasive PrenatalTesting)，在懷孕的12周就可以做，比羊水穿刺還早一個月。讓與生俱來的基因健康，是每一個父母的責任。

唐氏綜合征

絕望中的新生

去年的魏則西事件把百度和細胞免疫治療推上了輿論的風口浪尖，我們暫不去探討互聯網時代的信息不對稱性造成的傷害有多大，當我們的媒體還在一窩蜂的抨擊細胞免疫治療是這個時代最大忽悠以及各大券商也在下調免疫治療上市公司股票評級，而我們國家的監管部門一紙公文也一刀切了細胞免疫治療的臨床應用時，在世界的另一邊卻因為這個技術帶來的希望而激動不已。

一個叫萊拉（Layla）的小女孩，在她3個月大時被確診為急性淋巴細胞性白血病晚期，放療無效、化療無效、骨髓移植無效，當全世界的血液腫瘤專家認為她會很快去世的時候，來自法國Cellectis公司的基因科學家通過改造的免疫細胞結合基因編輯技術做出了一種超級藥物，這個藥物跟這個孩子的免疫系統不發生排斥反應，同時躲開了這個孩子使用的所有藥物，她很快就康復了，這是精準醫學最完美的組合拳。2017年2月6日， Cellectis公司宣布其通用型CAR-T療法UCART123獲得了美國FDA研究型新葯一期臨床試驗批准，這也是迄今為止全球第一個獲得FDA批准的以CD123為靶點的通用性CAR-T臨床試驗產品，這預示著人類在戰勝白血病之路上取得了前所未有的成功。不僅如此，該方法還能用在其他疾病上，為人類帶來更大的福音。這個案例告訴我們，我們最終是有可能戰勝腫瘤的，儘管現在的技術有很多瓶頸需要突破，但這個未來是可以預期的。

下期預告：

第四章 星際穿越與滅絕人類的枯萎病

第五章 萬物有序，從人工智慧到合成生命

從實驗室走出來的任何足夠先進的科技都與魔術無異。互聯網的下一程是生態時代，但生態經濟的特點是又什麼呢？

我們將會在下期為你介紹生態經濟是如何讓不同的物種產生跨界反應，不斷產生新的價值，不同的物種之間是如何有機協同、共生、共贏、共享的？

我是張岩，我們下周見。

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