特定基因讓神經軸突不打結：敲除後可引發抑鬱

最近 science 上同期的兩篇文章報道了大腦進行自我調控的機制，這為研究精神疾病提供了新的方向。（論文信息見文末）

翻譯：卓思琪

審校：柳寒石

5- 羥色胺是一種神經遞質，它能夠調節情緒和情感，哥倫比亞的科學家發現了一種基因，它幫助能釋放5-羥色胺神經元分支在大腦內均勻分布。沒了它，這些神經元的分支將變得混亂，從而導致 5-羥色胺分布不均勻，還會讓小鼠出現抑鬱癥狀。該觀察結果表明神經元間精確的連接對於大腦健康尤為重要。同時，也為精神疾病的研究開拓了新的方向：抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、自閉症等精神疾病都與5-羥色胺失衡息息相關。

「對這些引導神經元形成的基因進行精確的研究，我們就可以分清基因、細胞、神經環路以及行為缺陷變化之間的聯繫」。研究的通訊作者、Mortimer B. Zuckerman 心理大腦行為研究所的 Maniatis 博士說道。

當下的成果離不開 Maniatis 博士與他的同事的研究：單個神經元如何在大腦中「看見」其他的神經元，為什麼成百上千的神經元不會在大腦中亂成一團？

為了研究這一問題，Marniatis 和他的小組研究了一類叫做原鈣黏蛋白的基因簇，也叫 Pcdhs。實驗室發現，人類的 Pcdh 基因編碼細胞表面的「條形碼」，讓神經元能夠區分同類和異族。隨後與Zuckerman 研究所的合作研究發現了 Pcdh 編碼在細胞表面進行組裝的詳細原理、以及神經元相互接觸時如何「讀取」這一編碼。這種避免神經元相互交纏的識別過程被稱為自我迴避性。

Maniatis 博士和他的團隊驗證了 Pcdhs 基因在嗅覺神經元（OSN）、 5-羥色胺能神經元線路上的功能，OSN 上的研究發現不同的 Pchds 協同工作，產生出不同組合的細胞表面分子，使得他們能被特異性識別。如果失去了 Pchds 多樣性，OSN 在大腦中將不能正確的連接，小鼠將不能分辨出不同的味道。

而在5-羥色胺能神經元上的研究發現了 Pcdhs 另一個重要的功能。「這些神經元的主要工作是在大腦中均勻地分散5-羥色胺，為的是維持心情平衡，」Maniatis 教授說道，「為了做到這點，神經元將它們的分支以精確、均勻的方式分散在大腦內，該過程被稱為axonal tiling（軸突平鋪）。然而，人們仍未發現其中精確的機制」

在一系列小鼠體內的實驗中，Maniatis 博士小組發現了 Pcdh 基因簇中控制5-羥色胺能神經元的單個基因——Pcdhac2，它幫助5-羥色胺神經元在大腦中平均分布以及均勻釋放5-羥色胺。

「我們感到很吃驚，5-羥色胺能神經元不像其他神經元那樣通過不同的 Pcdhs 來組裝條形碼，而是通過一個單一功能的識別蛋白來區分，因此，它的軸突分支能被識別，並排斥其他的神經元，這讓它們與其它類型的神經元獨立開來。」

「我們還發現，敲除 Pcdhac2導致5-羥色胺能神經元分支變得混亂，並糾纏在一起。5-羥色胺能被釋放，但是在大腦內分布不均勻了。」

沉默小鼠中的 Pcdhac2，同樣會導致顯著的行為改變。和正常的小鼠相比，缺乏 Pcdhac2 的小鼠表現出絕望（逃生欲下降）、恐懼記憶增加（驚嚇時靜止狀態增加），這兩個信號都代表著抑鬱。「5-羥色胺不平衡和各種的精神疾病有關，包括抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症等，但是大多數研究針對的問題是5-羥色胺的產生或攝取，而不是大腦連接。因此連接異常是一個新的研究方向。」

該研究結果在以往自閉症的研究中也有提及。曾有國際合作的研究小組對自閉症個體以及他們的家人進行了詳細的基因分析，後歸納出幾百個可能與自閉症相關的基因，而 Pcdhac2 就包含其中。

「在這兩篇文章中，我們針對的是兩種已經被了解並且深入研究過的神經元，但這僅僅只是個開始。」 Maniatis 博士說道。「如果我們能弄明白健康狀態和疾病狀態下腦內神經的連接，下一步我們將探索大腦的其他部分」

原文地址：

http://zuckermaninstitute.columbia.edu/news/tangled-and-blue-neurons-faulty-wiring-leads-serotonin-imbalance-depression-behavior-mice

論文信息

【標題】MulticlusterPcdh diversity is required for mouse olfactory neural circuit assembly

【作者】GeorgeMountoufaris, WeishengV. Chen, Yusuke Hirabayashi, Sean O』Keeffe, Maxime Chevee, Chiamaka L. Nwakeze,FranckPolleux, Tom Maniatis

【期刊】Science

【DOI】10.1126/science.aai8801

【摘要】Thevertebrate clustered protocadherin (Pcdh) cell surface proteins are encoded bythree closely linked gene clusters (Pcdhα, Pcdhβ, and Pcdhγ).Here, we show that all three gene clusters functionally cooperate to provideindividual mouse olfactory sensory neurons (OSNs) with the cell surfacediversity required for their assembly into distinct glomeruli in the olfactorybulb. Although deletion of individual Pcdh clusters had subtlephenotypic consequences, the loss of all three clusters (tricluster deletion)led to a severe axonal arborization defect and loss of self-avoidance. Bycontrast, when endogenous Pcdh diversity is overridden by the expression of asingle–tricluster gene repertoire (α and β and γ), OSN axons fail to convergeto form glomeruli, likely owing to contact-mediated repulsion between axonsexpressing identical combinations of Pcdh isoforms.

【論文地址】http://science.sciencemag.org/content/356/6336/411

【標題】Pcdhαc2is required for axonal tiling and assembly of serotonergic circuitries in mice

【作者】WeishengV. Chen, Chiamaka L. Nwakeze, Christine A. Denny, Sean O』Keeffe, Michael A.Rieger, George Mountoufaris, Amy Kirner, Joseph D. Dougherty, René Hen, QiangWu, Tom Maniatis

【期刊】Science

【DOI】10.1126/science.aal3231

【摘要】Serotonergicneurons project their axons pervasively throughout the brain and innervatevarious target fields in a space-filling manner, leading to tiled arrangementsof their axon terminals to allow optimal allocation of serotonin among targetneurons. Here we show that conditional deletion of the mouse protocadherin α(Pcdhα) gene cluster in serotonergic neurons disrupts local axonal tiling andglobal assembly of serotonergic circuitries and results in depression-likebehaviors. Genetic dissection and expression profiling revealed that this roleis specifically mediated by Pcdhαc2, which is the only Pcdhα isoform expressedin serotonergic neurons. We conclude that, in contrast to neuriteself-avoidance, which requires single-cell identity mediated by Pcdh diversity,a single cell-type identity mediated by the common C-type Pcdh isoform isrequired for axonal tiling and assembly of serotonergic circuitries.

【論文地址】http://science.sciencemag.org/content/356/6336/406

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