1慢性失眠與心血管病

賓夕法尼亞大學對1 395 例成年人進行了長達7.5 年的隊列研究顯示慢性失眠且客觀睡眠時間小於6小時的患者高血壓發病風險最高（OR=3.8）[1]。失眠且多次小睡潛伏試驗（MSLT）>14min的患高血壓的幾率增加300% (OR=3.27), 而失眠且MSLT＞17min者進一步增加 400%的高血壓幾率(OR=4.33)[2]。慢波睡眠減少增加老年男性患高血壓的風險[3]，與可控制的高血壓患者或正常血壓者相比, 難治性高血壓患者的總睡眠時間、快速動眼睡眠（REM）時間及睡眠效率降低[4]。慢性壓力與睡眠改變（睡眠時間縮短，失眠）相互影響，引起慢波睡眠減少，進一步引起多種生理改變：(1)夜間交感神經興奮；(2)促炎細胞因子TNF-α及IL-1β增加，引起血管內皮功能障礙；(3)神經內分泌系統：交感腎上腺髓質軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，去甲腎上腺素、腎上腺素、皮質醇分泌增加，從而導致高血壓的發生髮展[5]。

一項針對失眠與心血管疾病發生關係的Meta分析納入13項前瞻性研究，失眠與心血管疾病的風險增加相關（相對風險1.45）[6]；較長和較短睡眠時間都使冠心病發生危險增加，7小時~8小時睡眠具有最低冠心病發生危險[7]；對20 432例荷蘭人口10年~15年的縱向隨訪研究：在調整了相關混雜因素後，睡眠時間短或睡眠質量差並不增加心血管疾病和冠心病的風險，而睡眠時間短且睡眠質量差的患者的心血管疾病患病風險增加 63%（HR=1.63），冠心病患病風險增加79%（HR=1.79）[8]。睡眠剝奪導致心血管疾病涉及多種病理生理通路，包括自主神經功能障礙、內皮功能障礙、加速動脈硬化、免疫炎性激活、凝集和氧化應激反應、激素分泌失調[9]。

2慢性失眠與代謝紊亂

同樣來自賓夕法尼亞州立大學的隊列研究顯示與正常睡眠且睡眠持續時間≥6小時組相比，在校正了年齡、種族、性別、體質量指數（BMI）、吸煙、飲酒、抑鬱、睡眠呼吸障礙、周期性肢體運動因素後, 睡眠時間≤5小時的失眠組的糖尿病患病風險最高 (OR=2.95)，其次是睡眠時間5小時~6小時的失眠組(OR=2.07)，客觀睡眠時間可能預測慢性失眠患者心血管、代謝疾病的發病率[10]。睡眠對兒童及青少年超重及肥胖影響的縱向研究Meta分析納入24 821例受試者提示較短的主觀睡眠時間發展為超重或肥胖的風險是較長主觀睡眠時間的2倍(OR=2.15)[11]。對失眠患者進行多導睡眠監測（PSG）研究分析發現慢波睡眠時間與BMI 分數呈負相關，失眠患者中慢波睡眠較少可能與BMI增高有關[12]；反之，隨著BMI的增加，睡眠障礙的風險亦增加，BMI增加超過2.06kg/m2發展為睡眠維持困難（OR=1.58），過度日間嗜睡 (OR=2.25）及失眠(OR=2.78)的風險較高[13]。睡眠質量下降、睡眠時間減少、慢性晝夜節律紊亂使大腦平衡失調，通過神經內分泌及自主神經系統調控，增加肝臟葡萄糖產生、減少外周葡萄糖利用、引起胰腺α-細胞、β-細胞功能改變、激活應激軸（腎上腺及兒茶酚胺類物質增多）、同時胃腸道和脂肪組織分泌的食慾調節激素增加食物的攝入，最終使得食物攝入與能量消耗失衡，從而導致代謝綜合征的發生髮展[14]。

3慢性失眠與下丘腦-垂體軸

慢性原發性失眠患者存在下丘腦-垂體-腎上腺/甲狀腺/性腺軸的異常，與正常對照組相比，原發性失眠組的激素水平除促腎上腺皮質激素（ACTH）、促甲狀腺激素（TSH）外均升高，與抑鬱合并失眠組相比，原發性失眠組促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、皮質醇、總T3（TT3）、總T4（TT4）高,而促甲狀腺激素釋放激素（TRH）,促性腺激素釋放激素（GnRH）、ACTH低，Spearman相關分析示：CRH、TRH、GnRH、TSH、皮質醇、TT4、TT3與失眠嚴重程度呈正相關，對所有受試者的匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）與血清激素水平進行線性回歸分析示：CRH、GnRH、皮質醇、TT3受PSQI 分數影響。原發性失眠患者的清晨下丘腦-垂體-腎上腺/甲狀腺軸可能過度活躍，促性腺激素釋放激素水平較高[15]。慢性失眠患者客觀總睡眠時間＜5小時者的空腹血糖、皮質醇水平較高，客觀總睡眠時間短的慢性失眠患者下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸相關的激素異常與代謝失衡可能增加心血管疾病的風險[16]。睡眠剝奪可以看作是一種應激源，使皮質醇升高，進而發揮糖皮質激素的免疫抑制作用；HPA軸激活可能是失眠或睡眠剝奪患者免疫改變的中介因素[17]。

4慢性失眠與腫瘤

失眠、異態睡眠、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的乳腺癌的患病風險增加[校正危險比(AHR)分別為1.73、2.76、2.10]，異態睡眠患者的口腔惡性腫瘤發病風險增加（AHR=2.71），OSA患者的鼻咽癌、前列腺癌患病風險增加(AHR=5.96、3.69）[18]；對142 933例50歲~79歲的絕經後女性進行平均11年的縱向研究，調整了潛在的混雜因素後，失眠更嚴重的女性患甲狀腺癌的風險更高(HR=1.44)[19]。

5慢性失眠與消化系統疾病

睡眠障礙尤其是慢性失眠常與肥胖、代謝綜合征及免疫低下聯繫起來，2009年，Sleep Medicine雜誌提出基於既往臨床及基礎研究，睡眠片段化、睡眠不足及睡眠剝奪與胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)、炎症性腸病(inflammatory bowel disease,IBD) 及腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)等消化系統器質性及功能性疾病存在千絲萬縷的聯繫，並提出睡眠與消化系統疾病可作為Sleep Medicine的一個新視角[20]。睡眠障礙與消化系統疾病相互影響機制尚不明確[21]，其中腸-腦軸在免疫活性、腸道通透性以及相關的內分泌信號等方面發揮非常重要的調節作用[22]。

5.1睡眠障礙與GERD及消化性潰瘍（PUD）

（1）慢性失眠等睡眠障礙增加GERD發病風險，GERD患者也遭受更多的睡眠障礙[23]。2016年最新的流行病學報道，GERD患者中許多伴有睡眠障礙，包括失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停-低通氣綜合征（OSAHS）等，發生率從25%~65%不等[24]。美國消化協會電話調查1 000名至少數周出現一次燒心癥狀的患者發現，79%存在夜間燒心，75%存在睡眠障礙，40%第二天的日間功能受累[25]。Jansson等[26]調查了挪威6 500人，發現失眠人群GERD的發病率較無失眠人群高出3倍；Chen等[27]調查3 000名GERD患者發現該人群失眠發病率為正常人群的2倍，84%的患者經內鏡檢查證實存在食管炎，且食管侵蝕程度與睡眠障礙具有明顯的相關性，提示睡眠紊亂能增加Barret食管（被認為是一種癌前病變）的發病風險。對GERD患者進行PSG及胃食管pH監測發現入睡困難及睡眠維持困難與GERD嚴重程度呈正相關；睡眠效率越低，覺醒時間越長，反流事件發生、反流時間超過5min的次數、pH＜4的反流事件次數越多[28]。

（2）OSAHS增加GERD及PUD的發生。OSAHS因呼吸暫停及低通氣會造成頻繁的微覺醒，是失眠的重要原因；2011年澳大利亞研究發現OSAHS患者GERD的患病率（10.2%）較正常人群（5.5%）明顯升高，而持續正壓通氣（continuos positive airway pressure,CPAP）治療後可明顯改善OSAHS患者夜間反流癥狀[29]。2004年及2011年研究發現OSAHS能導致胸腔壓力降低，造成食管括約肌一過性鬆弛，食管蠕動向胃腸輸送能力減弱，增加GERD的發生[30-31]。2013年，台灣一項納入35 480名人群的前瞻性隊列研究，其中睡眠中存在的OSAHS患者7 096名、 正常對照組28 384名在除外既往消化道出血史後，隨訪(3.57±2.16)年以消化道出血為終點事件，發現OSAHS組消化道出血率（0.45%）較正常對照人群（0.18%）高出2.4倍，證明OSAHS是消化道出血的獨立危險因素[32]。

5.2睡眠紊亂與IBD及IBS

（1）睡眠紊亂與IBD的發病、複發及預後有關。倒班工作者更容易患IBD，而IBD患者中至少有50%患者存在入睡困難、睡眠片段化、日間功能受累等[33]。如果在IBD恢復期患者仍有明顯的睡眠障礙，提示疾病存在亞臨床活動[34]；睡眠障礙能增加緩解期克羅恩病（Crohn"s disease，CD）的複發風險，改善睡眠能改善CD的臨床結局[35]。對於睡眠紊亂導致的IBD的機制也進行了相關研究及探討。睡眠障礙越嚴重的IBD患者，其血清CRP水平越高[36]；間斷睡眠剝奪大鼠模型發現血清去甲腎上腺素、胃泌素水平及胃酸酸度明顯增加；胃腸道黏膜血流量下降，腸壁黏膜層出現損傷斷裂[37]；在IBD模型基礎上對小鼠進行睡眠剝奪發現急性的睡眠剝奪造成腸黏膜炎性狀態加重；慢性睡眠剝奪造成腸道組織學和宏觀形態改變，包括杯狀細胞及腺體明顯減少；炎症細胞浸潤增多[38]，因而能加重IBD的癥狀及病情程度。

（2）睡眠紊亂增加IBS的發生及癥狀程度。Vege及其同事[39]調查2 269名患者發現失眠患者中33.3%符合IBS的診斷，21.3%符合功能性消化不良的診斷；Wells等[40]調查了205名通宵工作的內科醫生髮現19%符合羅馬Ⅲ的IBS的診斷。上海交通大學對1 362名中學生進行調查發現失眠的中學生中IBS的發生率為19.70%，與無失眠主訴的學生相比其IBS的OR值為1.92[41]。義大利比薩胃腸病學研究所發現IBS患者睡眠質量越差，腸易激癥狀越重[42]。多項研究證明，IBS患者服用褪黑素後IBS癥狀明顯減輕，生命質量提高[43-45]。2014年，Siah等[46]提出褪黑素治療IBS的可能機制有：調節胃腸道動力；增強NK細胞及Th2細胞的抗炎活性以提高抗炎作用；調節內臟痛覺過敏，因此，褪黑素在未來很有可能成為IBS的治療藥物被應用於臨床。

（3）失眠增加結直腸腫瘤的發生。2003年，一項納入78 586名女性的回顧性研究發現，倒班工作者（每個月≥3次夜班，持續15年及以上）結直腸腫瘤的發病率明顯升高[47]；Tompson等[48]發現每天睡眠時間<6小時的人群較每天能保證7小時睡眠的人群結直腸腺瘤的發病率高出至少50%；一項針對絕經後女性的研究發現每晚睡眠時間<5小時及>9小時的女性結直腸癌的發生率較睡眠時間在7小時左右者明顯增加，危險比（HR）分別為1.36及1.47[49]。所以，長期睡眠缺乏可能是導致結直腸腫瘤發生的獨立危險因素。

6慢性失眠與呼吸系統疾病

研究較多的是睡眠與哮喘的關係。美國科羅拉多大學對298名青少年（48％為哮喘患者）調研發現哮喘患者較正常對照其失眠及閾下失眠增多，尤其是重症哮喘患者其失眠發生率顯著增加[50]；澳大利亞John-Hunt兒童醫院對113名哮喘兒童及104例正常兒童進行PSG監測發現哮喘患者的總睡眠時間較無哮喘者縮短，女性哮喘患者睡眠潛伏期明顯延長[51]。另外，西班牙研究發現睡眠中斷越多、質量越差、失眠指數越高的患者哮喘控制程度越差[52]。因此，良好的睡眠對哮喘的控制至關重要。

7慢性失眠與神經系統疾病

7.1慢性失眠與頭痛

睡眠障礙與緊張性頭痛（tension-type headache,TTH）相互影響。睡眠障礙能觸發並加劇TTH，是TTH的獨立危險因素；提高睡眠質量可作為一級或二級預防TTH的有效措施[53]。挪威科技大學對126名TTH患者調查發現TTH患者較正常人群的睡眠結構不同在於覺醒增加，失眠KSQ量表得分增加，PSQI得分顯著升高；且非快速眼動期N1期增加與偏頭痛患者冷覺痛閾下降有關[54]。

7.2慢性失眠與卒中及卒中後抑鬱

慢性失眠增加卒中及卒中後抑鬱發病風險。台灣一項納入21 438名失眠患者（排除睡眠呼吸暫停）和64 314名非失眠者的長達4年的回顧性研究，所有試驗者試驗開始前均未被診斷為卒中，主要結局指標為第一次卒中急性發作，結果顯示失眠患者的卒中患病風險比非失眠者高54%，其中以18歲~34歲組的卒中患病風險最高(IRR=8.06)[55]。香港及重慶的醫院均發現卒中發病前有失眠史的患者更容易出現卒中後抑鬱[56-57]。對508名首次缺血性卒中的患者3個月後的情況進行綜合評估發現高達36.6%的患者有失眠癥狀[58]，睡眠改善有助於提高卒中患者的生命質量。

8睡眠缺乏與皮膚病

睡眠缺失增加銀屑病及濕疹等皮膚病發病風險及病情程度。銀屑病是一組與免疫相關的慢性皮膚炎症，研究發現睡眠剝奪是銀屑病發生的危險因素，對銀屑病小鼠模型進行睡眠剝奪，可見皮損較單純模型組更嚴重，睡眠剝奪組炎症因子IL1-β、IL-6、IL-12水平增加，抑炎因子IL-10水平降低[59]；臨床上銀屑病患者失眠、焦慮的患病率較正常人明顯增加[60]；美國對34 613名研究對象進行橫斷面調查顯示成年濕疹與失眠、睡眠維持時間減少密切相關[61]。因此，睡眠紊亂與皮膚病的發生髮展存在相關性。

總之，慢性失眠是軀體疾病發生髮展的危險因素，軀體疾病患者也常伴發失眠，失眠患者更應引起臨床醫生的重視。失眠與軀體疾病相互影響，涉及多種病理生理機制，如HPA軸、HPT軸異常、免疫炎性反應、氧化應激等，引起高血壓、心血管、內分泌、消化、呼吸、皮膚疾病、腫瘤、卒中及抑鬱等心身疾病。失眠改善可能有利於軀體疾病的恢復。臨床治療軀體疾病應兼顧失眠與心身障礙的評估與干預。

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來源：選自醫學空間戰略合作夥伴《醫學與哲學》2017年第38卷第5B期（總第573期），13-17頁，轉載請標明出處！

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