套上馬達，讓精子飛起來

友情提示：文章太長，不用看，直接看圖就行！

要實現用微型機器人進行診斷和治療，還有很多問題要解決，如何下手？Mariana Medina-Sánchez 和Oliver G. Schmidt這倆牛人傾情風險如下攻略：

科學家正在設計微型裝置，微型機器人和微型馬達，最終實現在人體內執行醫療任務。把人工合成的細胞級別大小的條棒、管子、螺旋體、球體或籠子送入血液、肝臟、胃或生殖器進行診斷，藥物傳遞或手術。目前為止大部分的微型機器人實驗都在體外環境下進行，與人體內的環境有很大不同。許多微型裝置依賴像過氧化氫這樣的有毒燃料。在培養皿中操控這些裝置很容易，但在充滿蛋白質和細胞的生物體液這樣複雜的人體內卻很難。

要想進行真正意義上的臨床測試，微型機器人必須跨越兩個主要的障礙。首先，研究者要有能力在人體內去看見和操控這些微型機器人，而現有成像技術的靈敏度和解析度並不能滿足這一需求。其次，這些微型機器人要能夠與生物體兼容，不能引起生物體的排斥反應，而且在用完後可以被移除或處於穩定狀態，不能影響人體的正常功能。要實現這兩點需要在操控性和機動性、材料和性能方面進行提升。

我們號召微型機器人的研究者，材料科學家、生物成像和醫學專家聯合起來，一起去克服這些難題。監管機構需要出台相關指導原則，規範基於微型機器人的治療方法。

圖註：用一個螺旋狀的微型馬達幫助不遊動但健康的牛精細胞靠近培養中的卵細胞並完成受精。

根據推進模式，微型馬達可分為化學、物理和生物這三類(如下圖)，各有其優缺點。

化學類微型馬達把燃料能源轉化為動能。一般通過微型馬達內的催化劑(如鉑，銀或鈀)與周圍液體(常用過氧化氫或其他有機組分)間的催化反應產生動能。這種馬達很難控制。有些是通過在一個非對稱管子的一端噴發氣泡來移動，而有些是用兩種金屬材料(一般用金和鉑)製造，不同材料其表面在張力，燃料消耗或吸光率上會有不同，以此產生動能。通過這些微型馬達周圍的化學或熱度梯度來導航，也可以施加磁場，光照、超聲波等導航。

在體外，微型馬達可以用有毒燃料。比如，可在水中燃燒污染物作為燃料，或者晶元或生物感測器上的有毒化學物質。而在人體內使用的話，需要體內物質作為燃料，例如葡萄糖，尿液和其他生理液體。比如，可通過老鼠胃酸對鋅的溶解來驅動管式微型馬達。這些馬達的耐受性和效率需要進一步提升。

物理類微型馬達通過各種場來推動。例如，一種由磁性材料製成的螺旋狀馬達，在旋轉的外部磁場作用下可沿其軸線進行不斷旋轉。這些裝置更容易操控，只要改變外部磁場的方向和頻率就能改變馬達的方向和速度。這樣的「磁游泳」裝置是模擬鞭毛運動，一些微生物是靠鞭毛驅動的。超聲波同樣也可以用來驅動和導航。此類微型馬達的推力比化學類的要小，需要複雜的舵機系統。可被用來搬運貨物(如感測器，藥物和基因治療)，不活和運輸細胞以及顯微手術和活體檢查。

圖註：一種由磁性材料製成的螺旋體，在旋轉的外部磁場作用下捕獲不會運動的牛精子，然後驅動精子接近牛卵細胞，完成受精。

生物混合類微型馬達是生物組分(如細菌、肌肉和精細胞等)和人工合成元件相結合的產物。當它們移動時會感知生化物，酸度或磁場並做出應答。例如，可感知地球磁場的細菌，已經被開發作為潛在的血管內藥物載體。這些生物混合類的游泳者可以自然的在人體內通行，可以通過組織把藥物傳遞到更深的地方，還能進行受精作用。我們已經示範過如何使用一個載有藥物的移動的精細胞與磁性微結構聯合，在後者的導引下在生殖系統中釋放精子藥物複合物。這種方法有治療生殖系統癌症潛在價值。我們使用旋轉的磁鐵去驅動螺旋形的物理微型馬達，把一個活的但無法移動的牛精細胞傳遞到卵細胞內。這一「精器人」可成為一種新的輔助生殖技術。精子數量少活力弱是男性不育的兩大原因，約40%的不育由此引起。如果精器人能夠捕獲精子並導向卵細胞，在體內完成受精，會提高受精的成功率，而且是侵入性較低，胚胎也能在更加自然的環境中發育。

實際應用中的挑戰
如前所述，製作這三種微型馬達的材料必須具有生物兼容性(例如高分子聚合物、金和鋅、蛋白和DNA)或者可生物降解(例如藻朊酸鹽、明膠、碳酸鈣)；具備執行多種任務的能力：從對環境的感知和應答到可被物理或特定分子、疾病標誌物、溫度、酸鹼度激發的分子或細胞的存儲和轉運；在三維空間、粘彈性體液和模擬體模中的可操作性要更強；靶向定位要精準。

在實際應用之前，我們應該首先考慮如何把這些微小的運輸工具從體內移除或停止其功能。可以讓它們從哪裡來再回哪裡去，比如再把它們驅使回嘴、眼睛、耳朵、魏吉娜、尤瑞色。但是這一過程緩慢耗時，特別是當體內有很多這些微型工具的時候。也可以像組織工程支架那樣，被降解並隨著代謝產物一起被吸收或自然排泄出體外。生物降解材料如殼聚糖、聚乳酸、聚環酮，會在一定的pH、溫度或時間內降解。但是仍然存在少量的磁性物質、金屬或氧化物，這些物質的降解過程和毒性需要研究清楚。穩定的仿生器械可埋植於體內監控器官的功能。

圖註：化學驅動的400納米大小的微型噴氣馬達，通過分解過氧化氫來釋放氧氣泡。

監管落後於研究。儘管微型馬達離臨床應用還很遠，但是一些微米或納米級別的被動療法已經獲得了批准。例如，納米銀顆粒被用來製作抗菌繃帶。還有把藥物裝入細胞、利用細胞機制修飾基因或傳遞藥物等治療方法，如果對它們的副作用能有更多的了解，這些治療方法將會更有針對性和個體化。

在美國，活體生物產品，包括某些疫苗，是受FDA監管的，必須通過動物和人體測試。而作為活體和人工合成物的組合體的微型馬達更加難以評估，作為材料、微生物、微結構和功能的複合體，微型馬達的所有方面都需要在人體內一起測試。

未來展望
微型裝置的體內追蹤至關重要。當前的成像技術，如放射學，超聲波，紅外和磁性磁共振成像(MRI)等檢測人體都太粗糙，不靈敏且緩慢，更不用說人體內的微型馬達了。放射學和核醫學中所使用的放射性同位素在高劑量或長時間照射的情況下會很危險。一般的臨床MRI(最大磁場強度為3特斯拉)解析度可達到300微米，足夠對血管進行成像。高強度磁場(10-12特斯拉)能達到100微米的解析度，但是設備昂貴。MRI要花費數秒的時間去掃描而加速掃描會讓解析度變差。

需要新的成像方法。理想的成像方法可以為皮膚下10厘米處的微型馬達成像，而且是3D。可分辨1-50微米的裝置，並且能夠以每秒10微米左右的速度移動(細菌和精子的移動速度)以追蹤微型馬達。最好能夠在數小時內保持毫秒的精確度。

圖註：由磁性材料製作的氣泡驅動微型馬達，在旋轉磁場的作用下做環形運動。

目前成像研究者正在研究如何把光波、聲波和電波成像中影響成像質量的兩大因素：衍射和散射最小化。靈敏度和曝光時間主要受對比度影響，為了增強對比度，可使靶細胞和微型裝置的化學部分在受到激發的時候變暗或發熒光(比如量子點技術)。另外通過使用較小的反射體，超聲波信號可能會被增強。

這些新技術結合起來使用的效果令人鼓舞，例如，Christian Wiest及其同事開發的多譜線光聲斷層攝影術使紅外和超聲成像技術達到了新的高度。當激光脈衝照射到組織後，組織會有擴張與收縮，發出脈衝超聲波，然後據此生成3D圖像。這些圖像有高對比度和空間解析度。只要控制好光和超聲波的頻率，就可以產生多種特定波型。此方法可達到150微米的解析度，可探測深度為2-3厘米。隨著技術的不斷改進，相信它能在未來幾年內足以實現追蹤微型機器人。

尖端超聲方法也在快速改進。全息成像技術，將光場編碼成照片中的干涉圖樣，在微小物體的成像和控制方面很有前途。我們研發小組正在研究是否可以通過檢測微型機器人所反射，傳播或發射的特定頻率的紅外光來確定其方向和速度。

該領域研究者應當做好準備，在未來兩年，可能出現足夠好的可視化系統，將開始測試並追蹤活體動物體內的微型裝置。微型機器人的研究者們需要建立起操縱微型機器人的機制方法。例如利用超聲波和磁場可以引導蜂群飛向生化感應器指定的區域。我們的目標是微型機器人可以感知、診斷和自主行動，而由人對其進行監督和保持控制以防故障的發生。

本文譯自 nature，由譯者 自噬小細胞 基於創作共用協議(BY-NC)發布。

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