批得快，用不起！如何應對新葯加速批准的支付危機？

一些新葯的臨床開發，比如抗腫瘤葯或抗HIV葯，企業往往需要花費很長的時間才能到達臨床終點。為滿足臨床用藥需求，FDA在1992年推出了「加速批准」通道，主要針對嚴重的危及生命的疾病，可基於合理的能夠預測臨床效益的「替代終點」（實驗室測量指標、物理特徵等）來加速批准（accelerated approval）某個新葯上市。

加速批準是一種「先批准後驗證」的藥物監管制度，如果上市後驗證了臨床療效，則維持原先的批准，反之則撤銷批准或修改藥物標籤。目前美國上市的新葯中藉助「加速批准」上市的藥品佔大約10%。加速批准的新葯必須在標籤上註明「藥物臨床獲益尚未確證，驗證性臨床試驗正在進行中」。

加速批准帶來了一些積極的早期臨床獲益，當然也有一些例外，如FDA曾基於PFS的替代終點批准Avastin（貝伐珠單抗）用於治療乳腺癌，但隨後的臨床研究顯示，貝伐珠單抗並沒有OS獲益且出現了一些安全性問題，在經過1年的聽證與爭論後，貝伐珠單抗的乳腺癌適應症被取消。

儘管臨床獲益不確定，但加速批准的藥物仍是FDA認可並支持上市的藥物，保險公司必須決定是否以及如何支付這些藥品。隨著藥品價格的飛漲，醫保支付的問題日益突出。

部分加速批准的新葯及定價

上圖是2011年來獲得FDA加速批准的部分藥物，其中Exondys 51(eteplirsen) 在2016年9月被FDA加速批准用於治療杜氏肌營養不良症（DMD），批准依據的替代終點是患者骨骼肌中抗肌萎縮蛋白的增加，而這個替代終點能否反映臨床獲益一直飽受爭議。

Eteplirsen上市後的定價為30萬美元/年，隨著患者體重增加，費用有可能更高。儘管患者對這種新療法期待甚高，但在高葯價面前無法企及。美國一家全國性的保險公司Anthem拒絕支付Eteplirsen，稱其為「實驗性療法」。另外一家保險公司Humana只支付門診患者，並設定了基於臨床反應的停葯標準。與私人保險相比，醫療補助（Medicaid）和醫療保險（Medicare）在新葯覆蓋上有更嚴格的操作規則。

醫療補助（Medicaid）有一個法定的要求，對於未到65歲退休年齡的廣大貧困人口，幾乎覆蓋所有FDA批准的藥物。醫療補助項目可以提起事先授權需求，以確保處方葯是臨床必需的，但是限制某些已批准藥物應用是困難的。一些醫療補助項目試圖限制昂貴的直接抗病毒類丙肝藥物用於高危風險病人，但卻被起訴涉嫌不適當的事先授權。

醫療保險（Medicare）要求覆蓋「合理和必要」的藥物，Medicare主要包括4部分，Part A支付住院費用或出院後專業護理所需費用，Part B支付醫師服務費及大部份Part A不承保的醫療費和醫療用品，Part C為差額保險，PartD為處方藥物計劃。補貼特定處方藥品的Part D在決定哪些藥物入選處方集時具有一定的靈活性，其中主要的是6種「protected classes」藥物，該計劃幾乎涵蓋所有FDA批准的藥物，腫瘤藥物屬於「protected classes」中的一種，而腫瘤藥物又是加速批准的主力軍。

因此，當藥物的年均花費較高的時候，私人保險可能會以「花費昂貴、臨床有效性未獲證實」為由而拒絕支付某些加速批准的新葯，違背了「加速批准」制度讓患者儘早獲得潛在重要治療手段的的初衷。這樣以來，美國國家醫保資金就會被迫支付這些藥物。對於國家醫療保險來說，加速批准不僅是新產品進入市場的途徑，更是承擔了為未經證實的療法支付高昂治療成本的風險。

對於這些挑戰，Walid F. Gellad和 Aaron S. Kesselheim兩位科學家近日在《新英格蘭醫學雜誌》上發文提出了一些政策性建議，主要包括以下3個方面：

在驗證性臨床完成之前，製藥企業需要為加速批准的藥品提供額外的價格優惠。獲得加速批准的藥物自有其臨床價值，但納稅人支付的價格應是根據現有臨床數據制定。不過這種強制的折扣可能會導致標價更高的問題。因此政府應該只報銷該葯的生產成本以及經雙方協商的固定利潤直至其驗證性臨床完成，這樣一方面可以惠及患者，另外一方面可激勵企業儘快完成臨床試驗

FDA需要進行更多的工作，以確保藥物在接受加速批准後及時進行驗證性臨床，讓新葯的臨床效果不確定期儘可能縮短。

所有通過加速批准上市的，年花費超過10萬美元/年（或者其他經過協商認同的門檻）的藥物，在加速批准上市1~2年內應進行藥物經濟學分析。分析可以由醫療保險和醫療補助服務中心經濟學家或者政府審計局進行。如果一個藥物的高昂定價對國家醫保資金的穩定造成了威脅，那麼這個新葯加速批准的價值就會喪失。

兩位科學家認為，在國家醫保資源有限的情況下，加速批准的昂貴藥物會導致其他已得到臨床證據支持的可用藥品資源減少，因此必須對加速批准程序進行優化，以確保其繼續造福社會。

參考資料：Accelerated Approval and Expensive Drugs — A Challenging Combination

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