北大王劍波團隊Nature Chem.：高對映選擇性硫葉立德2，3-sigma重排

知識 06-15

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向分子中引入含氟基團可以大大改變有機小分子的物理、化學性質和生理活性，特別是可以提高小分子的脂溶性，因而在藥物化學中有非常廣泛的應用。在常見的含氟官能團中，三氟甲硫基（SCF3）由於具有獨特的電子性能、高穩定性以及高親脂性，在藥物設計及研發中的重要性日益增加。近年來，如何高效地在藥物分子的合適位置引入三氟甲硫基受到了有機化學家們的關注。雖然三氟甲硫化的相關合成方法學已經取得了重要進展，但如何對映選擇性地引入三氟甲硫基依然存在著諸多挑戰。

近日，北京大學化學與分子工程學院的王劍波教授課題組首次分別利用手性二價銠和一價銅催化的高對映選擇性的硫葉立德[2,3]-sigma重排反應（Doyle-Kirmse反應），實現了不對稱三氟甲硫基化過程，同時完成了手性叔碳的構建。該反應具有優秀的產率和對映選擇性（高達98%的產率和99%的ee值）。相關成果發表在Nature Chemistry上，第一作者是王劍波教授課題組的博士研究生張志坤。

圖1. 過渡金屬催化的不對稱三氟甲硫基化反應。圖片來源：Nature Chem.

如圖1a所示，目前僅有少量關於不對稱三氟甲硫化反應的報道，如2013年Magnus Rueping等人報道的利用N-三氟甲硫基的鄰苯二甲醯亞胺為親電的「SCF3」源，在奎尼丁催化下對β-酮酯的三氟甲硫化。此外，金雞納鹼Cinchona alkaloid、基於茚滿結構的手性硫催化劑等催化的三氟甲硫化反應也相繼報道，但這些報道的底物基本都限於β-酮酯類，因此，開發新的不對稱三氟甲硫基化反應仍然非常重要。

王劍波教授課題組一直致力於基於卡賓過程的有機合成方法學的研究，並在相關領域取得了重要的研究成果。在金屬卡賓的反應中，該課題組一直致力於研究Doyle-Kirmse反應（Coord. Chem. Rev.,2010,254, 941-953）。在催化的對映選擇性Doyle-Kirmse反應中，於2002年實現了當時最高的78%的對映選擇性（J. Org. Chem.,2002,67, 5621-5625）。隨後他們又利用手性輔基和大位阻配體的策略實現了高對映選擇性的Doyle-Kirmse反應，其中配體只起到了位阻作用而沒有起到手性誘導作用（J. Am. Chem. Soc.,2005,127, 15016-15017）。此後，該類反應的不對稱催化鮮有報道，而催化的高對映選擇性Doyle-Kirmse反應至今尚未實現。

圖2. 利用催化的高對應選擇性Doyle-Kirmse反應來實現不對稱三氟甲硫基化。圖片來源：Nature Chem.

首先，作者以三氟甲硫基化合物1和重氮化合物2為模板反應，對反應條件進行了篩選和優化。如圖3所示，作者發現手性脯氨酸配位的二價銠催化劑表現出良好的對映選擇性，重氮化合物中酯基部分的位阻對反應的對映選擇性也具有重要影響，當酯基部分是乙酯的時候能夠得到最好的結果，而當乙酯變為異丙酯或者叔丁酯時，產率和對映選擇性會明顯降低（entry 13, 14, 15）。作者還發現溶劑和溫度對反應的對映選擇性也具有非常重要的影響，最終得到最佳反應條件：使用正戊烷作溶劑，反應溫度為-30 ℃，重氮化合物2中的R定為乙基，1 mol% Rh2(S-DOSP)4為催化劑，得到95%的產率和91%的對映選擇性（entry 21）。當選用Rh2(R-DOSP)4作為催化劑時，產率依然優秀，並且以優秀的對映選擇性得到另外一個對映異構體（entry 22）。

圖3. 反應條件的篩選。圖片來源：Nature Chem.

有了最佳反應條件，作者對底物進行了擴展。如圖4所示，對於烯丙基底物1和重氮化合物2的反應，2中的R可以是苯基、萘、噻吩以及取代的苯或者萘，苯環的鄰位、對位可以是烷基、烷氧基或者鹵素，考察的十幾種底物都取得了優秀的產率和對映選擇性（3a-3m）。但當苯環的對位是甲氧基時，由於重氮酯化合物發生二聚，使產率降低（3e, 73%, 79% ee），苯環的間位為酯基取代時產率也較低（3k），原因可能是底物在正己烷中溶解性較差。當R為苯乙烯、萘乙烯、丙烯或者苯基丁二烯時，考察的十幾種底物也都取得了優秀的產率和對映選擇性（5a-5n）。當含有三氟甲硫基的底物為炔丙基底物6時，也能以中等到良好的收率及對映選擇性得到相應的聯烯產物，R為苯基、取代的苯基、苯乙烯基、噻吩或者丙烯等，表現出良好的官能團兼容性，但苯基鄰位為鹵素取代時產率降低（7e，7l）。

圖4. 手性二價銠催化的不對稱Doyle-Kirmse反應的底物普適性研究。圖片來源：Nature Chem.

作者還通過將產物3f中的酯基使用氫化鋁鋰還原後和對硝基苯甲醯氯反應得到酯化合物8，並培養單晶確定了其絕對構型為R型。

圖5. 絕對構型的確定。圖片來源：Nature Chem.

除了銠催化的Doyle-Kirmse反應以外，作者還嘗試了一價銅催化的反應，經過大量的配體篩選得出最佳手性BOX配體，以Cu(CH3CN)4PF6（5 mol%）為催化劑，手性配體L*（6 mol%），在對二甲苯中30 ℃下反應可以取得最好的結果。在底物普適性的研究中，該反應也表現出良好的官能團兼容性，化合物10j也由X-射線單晶衍射確定了絕對構型。但苯環對位為甲氧基的底物（10g）以及Ar為噻吩的底物產率較低（10k）。苯乙烯基取代的重氮酯底物對映選擇性較差，炔丙基三氟甲硫基底物的反應性也不夠理想。

圖6. 手性一價銅催化的不對稱Doyle-Kirmse反應的底物普適性研究。圖片來源：Nature Chem.

為了系統地研究反應機理，作者進行了一系列的控制實驗。如圖7a所示，三氟甲硫基化合物11和重氮酯2a在不同的非手性或者手性銠催化劑條件下得到重排產物12，dr選擇性幾乎一致，這說明反應有可能經歷自由的硫葉立德過程。圖7b的控制實驗中，重氮底物和對稱的含硫化合物13在手性的銠催化劑下反應，ee值幾乎為零，這進一步說明了反應是經歷自由的硫葉立德過程。圖7c說明了自由的硫葉立德產生的過程。如圖7d所示，該反應的不對稱誘導過程可能涉及到手性金屬卡賓的生成，隨後誘導生成手性的自由硫葉立德，再通過協同的[2,3]-sigma重排得到最終產物。該反應能夠產生較好的對映選擇性主要是由三氟甲硫基特殊的立體電子效應決定的。

圖7. 控制實驗及可能的反應機理。圖片來源：Nature Chem.

——總結——

王劍波教授課題組首次分別利用手性二價銠和一價銅催化的高對映選擇性硫葉立德的[2,3]-sigma重排反應（Doyle-Kirmse反應），實現了不對稱的三氟甲硫基化過程，同時完成了手性叔碳的構建，與此同時他們還研究了可能的反應機理。該反應條件溫和、產率和對映選擇性中等到優秀、官能團兼容性好，提供了全新的構建含三氟甲硫基叔碳中心的構建方法，對於三氟甲硫基的手性引入具有重要意義。

Catalytic asymmetric trifluoromethylthiolation via enantioselective [2,3]-sigmatropic rearrangement of sulfonium ylides

Nature Chem.,2017, DOI: 10.1038/nchem.2789

王劍波教授

http://www.x-mol.com/university/faculty/8605

課題組主頁

http://www.chem.pku.edu.cn/physicalorganic/home.htm

張志坤博士

http://www.x-mol.com/university/faculty/41620

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