PD-1和PD-L1抑制劑應用相關問題大全

由於PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑在國內都沒有上市。

所以長久以來，大家是只聞其聲，不見其葯，那麼今天就來解開它神奇的面紗。

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免疫治療概述

現代醫學發現，腫瘤在發生髮展的過程中有十大特徵，下圖列出其中主要四大特徵：代謝失調、炎症反應、基因組不穩定（如突變、遺傳基因缺陷）、免疫逃逸。

什麼是免疫逃逸呢？

人體細胞時刻在進行分裂和增殖，腫瘤細胞實際是人體異常繁殖的細胞，有異常細胞發生突變時，人體免疫系統會發現和清除這些異常細胞但是腫瘤細胞非常的聰明和狡猾，它會利用自身進化的條件或者利用某些信號通路，好比給自己進行一層偽裝，使得免疫細胞無法發現並殺死它，從而實現免疫逃逸的功能。

如上圖所示，免疫逃逸的發生主要經歷3「E」3個階段

1.免疫清除：

左中T細胞（CD8+和CD4+）以及NK細胞（自然殺傷細胞）都是免疫細胞。這是正常健康人免疫細胞的狀態可以殺傷和清除這些腫瘤細胞，也就是免疫清除的健康狀態。

2.免疫平衡：

腫瘤細胞和免疫細胞同時存在，但免疫細胞數量減少，無法完全清除腫瘤細胞。腫瘤細胞也沒有完全清除腫瘤細胞。可以理解為癌前病變，平衡狀態。

3.免疫逃逸。

正常細胞很少，免疫細胞數量也減少，腫瘤細胞快速增值，免疫細胞被抑制，無法發揮效應。

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PD-1和PD-L1抑制劑作用原理

上面了解了腫瘤細胞發生髮展過程，接下來看下最新最火的免疫治療是如何發揮它的效應。

目前傳統腫瘤治療方式（手術、化療、放療、靶向）都屬於被動治療，直接作用於腫瘤本身的療法。

而免疫療法是主動免疫，是通過恢復和增強自身免疫能力來戰勝癌症。

左圖所示，綠色是正常細胞，紅色是腫瘤細胞，舉著鎚子的是T細胞。正常情況下，腫瘤細胞能識別和攻擊腫瘤細胞。

中圖所示，狡猾的腫瘤細胞會將自己偽裝成正常細胞與T細胞結合。T細胞高高舉著一個大鎚子，但是它不能明白對面是腫瘤細胞還是正常細胞，所以它一直在猶豫著，而這時腫瘤細胞就實現了免疫逃逸。

右圖所示，而PD-1和PD-L1抑制劑就是阻斷了腫瘤PD-L1蛋白與T細胞上面PD-1受體的結合，看到圖片中腫瘤細胞被阻斷了通路。那它就會被識別出來，T細胞就可以識別它、殺死它，發揮正常的功效。

從上面作用原理來看，我們可以得出以下結論：

1.PD-1和PD-L1抑制劑可以廣譜抗腫瘤

從PD-L1免疫逃逸通路來看，理論來說它對所有腫瘤都是會有作用的，所以它會被稱為廣譜抗腫瘤藥物，也會在各個癌種獲得批准。

但是腫瘤的免疫逃逸功能，還有其他信號通路的存在，也就是說PD-1和PD-L1的通路不是唯一的通路。

所以有的患者用藥後可能會很敏感，效果很好，而有的患者有可能就沒有很好的獲益。

原因就是在於腫瘤細胞還有其他免疫逃逸通路的存在，即使阻斷了PD-1和PD-L1通路，而其他通路的存在，一樣可以實現腫瘤細胞的逃逸。

2.可檢測PD-L1表達，來判斷獲益率

從作用機理來看，可以通過檢測PD-L1的表達，來判斷腫瘤發生是否有PD-1的通路在發揮作用。從而預測PD1抑制劑的獲益率，但只是概率的問題，表達高的不一定百分百獲益，表達陰性，也不一定百分百無效。

3.PD-1和PD-L1抑制劑使用時機

它的作用原理是為了調動人體主動免疫功能。相對來說，如果一個患者免疫狀態好的情況下，可以調動免疫功能強一些，用藥獲益率會更高一些。

如果是一個晚期癌症患者，長期營養不良、肝腎功能比較差、血常規各方面都很不好，是一個惡液質的病人，本身免疫機制比較差，用藥的話可能沒有辦法使整個身體免疫機制調動起來。

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PD-1／PD-L1抑制劑發展歷程

2014年上市以來，美國FDA陸續批准了PD-1的六大適應症，比如：黑色素瘤、肺癌、腎細胞癌、尿路上皮、頭頸部鱗癌等等。

目前有更多的癌種加入臨床試驗的過程中，基本全部囊括了所有實體瘤的範疇。

關於PD-1抑制劑K葯最有名的一個事件：

美國的前總統卡特在2015年8月發現黑色素瘤腦轉移，腦部病灶4個，肝臟上1個。

然後肝臟上的病灶做了切除手術，腦部先做了放療，然後用K葯做後期治療。

從8月份到12月份，短短的4個月，腦部腫瘤完全消失了，2016年2月複查沒有看到腫瘤細胞。

所以卡特給默沙東的K葯有站台，可以說是K葯給了他第二次生命。

眾所周知黑色素瘤是一個進展非常快的疾病，很多晚期患者的生存周期都是以周為單位的，前期經過手術、放療、化療、靶向治療，很多第一次參加K葯臨床試驗的患者，本身也是沒有退路了，可以說是死馬當活馬醫。

令人驚奇的是，60%的患者在用K葯以後，生存期超過兩年。要知道在當時晚期黑色素瘤的生存周期以周為單位情況下，PD-1的這個試驗結果一下子就獲得了一個震動。

目前來看 因為免疫治療，不停在新的癌腫上面，引發了免疫治療的新時代。：

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PD-1／PD-L1抑制劑規格與用法

PD-1抑制劑Opdivo

PD-1抑制劑Keytruda

PD-L1抑制劑Tecetriq

PD-1／PD-L１抑制劑使用劑量

PD-1／PD-L1規格與用法需注意

1.做PDL1表達需注意試劑盒種類

如果考慮做PD-L１表達，那需要注意是用何種試劑盒，並請是需要用病理切片檢測的。

2.K葯兒童可用

K葯是唯一個批准用於兒童的PD1。

並且肺癌PD-L1 蛋白陽性大於50，可以一線使用

3.O藥劑量可加大

最初時Opdivo的劑量是根據體重計算，3mg／kg。每兩周一次。

但最新的藥物說明改為不考慮體重，均為240mg，每兩周一次。

甚至臨床試驗最大劑量到10mg/kg。都是在安全可控範圍。

4.對於未批適應症推薦使用劑量：

Opdivo： 3mg/kg/Q2W

Keytruda：2mg/kg/Q3W

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PD-1／PD-L1抑制劑療效和不良反應

1.客觀緩解率

客觀緩解率，ORR=CR+PR

疾病控制率，DCR=CR+PR+SD

如圖所示PD-1抑制劑在已批准和未批准的幾個適應症中PD1都表現出了極高的緩解率或疾病控制率。

2.不良反應

PD1的副作用與化療的副作用不太同。

要比化療反應低，並且多與免疫功能相關：

皮膚毒性：皮疹 瘙癢

肝臟毒性：ALT AST 膽紅素升高

內分泌毒性：甲狀腺功能異常

K葯的不良反應：

如圖，K葯不良反應大致在1-6個月內發生，但是大部分的免疫相關不良反應(irAE）是可逆的。

O葯的不良反應：

PD-1用藥同時需要定期監測肝腎功能，甲狀腺功能等。

O葯，k葯不良反應發生率對比：

（非小細胞肺癌）

（黑色素瘤）

小結：整體對比而言，O葯不良反應發生率比K葯低。

免疫不良反應的處理原則與具體對策

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PD-1／PD-L1抑制劑使用前檢測

PD-1目前還沒有在國內上市，國人如果想考慮應用的話，只能全自費在香港，澳門等渠道購買，每月需要花費5-6萬。

所以在考慮應用之前可以關注一下PD-1療效相關的生物標記物，預測藥物療效。

目前已知的相關標記物主要有兩個：PDL-1的表達，與MSI/MMR。

其中PDL1表達目前主要在肺癌用藥有指導有意義。

而MSI與dMMR可以作為不同腫瘤的參考。（針對K葯）

PDL-1的表達與PD-1的療效

一般認為PDL-1的表達越高獲益越高，但表達低不代表不能獲益。是相對概率的。不是絕對的。

非小細胞肺癌-生存率

（左圖為無進展生存期。右圖為總生存期）

PDL1表達大於50%的患者，無進展生存期和總生存期較長。

PDL1表達目前在肺癌用藥有指導有意義。在肝癌、卵巢癌中沒有明確。

MSI/dMMR與PD-1的療效

MMR是蛋白層面可以在病理科做免疫組化，檢測相關表達。

MSI是基因層面,可以在基因檢測公司做相關檢測。

（未達到：即臨床試驗結束時仍在良好生存）

MSI-H的結直腸癌患者 可以從K葯治療的獲益率高。

相對的，沒有MSI-H的結直腸癌患者ORR為0。

2017-5-24，美國FDA加速批准默沙東的Keytruda，治療帶有MSI-H或dMMR的實體瘤患者（推薦劑量成人200mgQ3W/兒童2mg/kg/Q3W)。

值得一提的是，這是美國FDA批准的首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標誌物進行區分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義。

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PD-1/PD-L1抑制劑使用注意

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小結

關於PD-1/PD-L1抑制劑的更多更新資訊，如醫會持續報道。

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