精準醫療——把珍珠串成項鏈的社會生態學協作才是關鍵

自2015年1月20日，美國總統奧巴馬在國情咨文中提出「精準醫學計劃」後，一時間「精準醫療」成為覆蓋全球的熱門話題，並引得醫藥健康產業市場風起雲湧。此後，中國也提出了自己的計劃：2030年前，我國將在精準醫療領域投入600億元。

什麼是精準醫療？

精準醫療（Precision Medicine）是近幾年興起的疾病治療方案，它強調在治療時考慮個人的基因變化，環境影響，生活方式等。基於患者的遺傳信息的診斷測試結合其他分子或細胞的分析結果，再針對性地選擇適當和最佳療法。支持技術包括分子診斷，成像和分析軟體。

從個性化治療到精準治療

21世紀初人類基因組計劃完成時提出了個性化治療（Personalized Medicine）這個理念，主要旨在希望用測序得到的遺傳標記來判斷病人是否對藥物有應答，以便針對每個病人進行治療，然而，疾病往往是多基因的，很難從一個簡單的角度判斷。2011年，美國國家科學院的研究人員出版了一本題為「走向精密醫學：建立和知識網路的生物醫學研究疾病的新分類」的報告，首次提出精準醫療的概念，提出「新分類學」，將在傳統的疾病癥候之外通過潛在的分子以及其他因素來區分疾病，並提出建立新的數據網路，將治療過程中的患者臨床數據和生物醫學研究結合起來。

這幾年得益於大規模生物資料庫的建立（比如人類基因組測序），高通量組學的發展（如蛋白組學，代謝組學等），以及各種檢測手段的興起，還有計算和分析大規模數據的發展，精準治療飛速發展。目前精準醫療的主要進展集中在癌症治療領域（病人存活率得到了顯著提升）。

癌症的精準治療理念

癌症的本質是多基因的遺傳疾病，隨著腫瘤發展，癌症細胞仍然在不斷地進行分裂和增殖積累突變，有高度的異質性，其基因組具有不穩定性。近年來我們意識到癌症的分類按照簡單的組織部位是不夠的，藥物的單一治療效果也不理想（有效率僅有20%）。比起傳統的病理報告，基因組測序信息能提供更加精準有效的分型診斷。要理解癌症，我們首先要識別那些導致癌症風險的異常基因和蛋白質，才能更好地進行精確的癌症診斷和開發針對性療法。目前NCI開展多項臨床研究，目標是使癌症的分子表徵成為準確的診斷和治療的臨床標準；鑒定和發展可匹配至腫瘤分子特點的療法，成功地控制疾病。同時還開展基因組學和癌症生物學，免疫學和免疫治療，癌症成像等方面的研究來配合。

癌症精準醫療需要基因檢測和大數據分析來進行治療用藥指導。首先通過基因檢測獲得患者基因變異的信息，如通過高通量測序方法（Next-Generation Sequencing，NGS）獲得腫瘤DNA的突變、基因拷貝數變異、基因移位和融合基因等海量基因變異信息，這個環節的關鍵是檢測技術的精確性及所檢測標本所反映信息的全面性。組織樣本的主要來源是活檢得到的腫瘤組織，缺點是異質性導致信息不全面或者由於動態的腫瘤基因變化導致不準確，目前也有研究利用外周血中的游離腫瘤細胞或腫瘤DNA進行測序診斷的。

現在全基因組測序還是比較昂貴並需要較長的分析時間，覆蓋中等到低，對於關鍵低頻亞克隆突變檢測不敏感，因此目前大多數的基礎研究和臨床應用都使用NGS針對目標基因或全外顯子組進行測序（這樣測序成本可以降低100倍）。測序技術近些年已經經過了四代發展，第一代技術Sanger，第二代以2005年左右Roche公司的454技術,Illumina公司的Solexa、HiSeq技術和Life Tech公司的SOLiD技術為標誌，優點是通量大、精度高（99%）、價格相對低廉（千元以內），速度快（3-5天），目前已經非常成熟，是市場主流，但缺點是reads（讀長）較短，後期比對基因組數據和生物信息學處理複雜。第三代（如Pacific Biosciences公司的SMRT單分子實時測序技術）利用DNA聚合酶，測序過程無需進行PCR擴增，可同時測甲基化，也可進行RNA測序，可以提供更長的讀長，但目前比起二代成本較高，通量和準確率不夠高；第四代（如Oxford Nanopore Technologies公司的MinIon納米孔單分子測序技術）剛起步，利用納米技術，儀器體積小，相信未來技術成熟實現低廉快速的全基因組測序之後會加速其在基因診斷中的應用。

測序的海量結果需要通過大數據分析解碼基因變異信息，如何正確地建立模型、去除噪音、篩選出有價值的信息就十分重要，精確性是關鍵。基因組變異有單核苷酸變異（SNVs）、插入（Insertion）、缺失（Deletion）、拷貝數變異（CNV），基因組結構變異(SV)等。現階段生物信息學分析主要集中在分析人體基因組的SNV和插入缺失檢測，樣本量較少和NGS測序技術的局限使CNV和SV分析較少，精確性不夠。

相關統計數據顯示：目前約有2500多種疾病已經有了對應的基因檢測方法，並在美國臨床合法應用，甚至基因檢測已成為美國疾病預防的常規手段之一，美國癌症基因組圖譜（TCGA，The Cancer Genome Atlas）收集了原發性腫瘤手術中切除的腫瘤組織進行NGS測序,已經建立30個最常見的癌症類型的資料。在我國，華大基因等也積極地開發相應的測序儀器和服務，其單細胞測序技術剛剛獲得FDA專利。除了DNA測序，RNA測序也是未來重要方向：最新有研究表明前列腺癌患者的RNA測序可以幫助診斷和預測哪種治療方式更適合患者。

測序分析的結果可以用於用藥指導：可以測藥物反應分子標誌，比如藥物耐藥性、藥物代謝等的分子標誌。從而預測病人反應，精確指導用藥（下文將詳細介紹靶向藥物和其他療法）。

總之，測序技術的突破，極大的提升了我們發現腫瘤相關基因突變的能力。大規模的基因突變信息與腫瘤臨床表現（如藥物敏感性）的相關性分析，可以發現指導抗腫瘤用藥的新分子標誌，幫助發現哪些特定藥物可以用於特定的DNA突變組合，從而大大提高用藥的效率與效益。

精準醫療的挑戰和困難

現在我們已經進入了精準醫學的時代，也有了一些對關鍵的致癌驅動因子的抗癌藥物。精準醫療的每一顆珍珠——腫瘤驅動基因、資料庫、信息分析、靶向治療等都在不斷發展，但腫瘤精準醫療研究總讓人感覺不那麼著邊際或進不了正軌，關鍵就在於，即使每一顆珍珠都很璀璨，但如果不能將其串聯為完美的項鏈，精準醫學就無法實現突破

2015年 美國腫瘤研究協會(AACR)年會上，著名腫瘤專家查爾斯·L·索耶斯(Charles L. Sawyers紐約紀念斯隆—凱特琳癌症中心主任)提議一項腫瘤數據合作—GENIE項目(縮寫Genomics，Evidence，Neoplasia，Information，Exchange)即：基因、證據、腫瘤、信息和交換。

目的是希望通過對腫瘤患者個體基因檢測數據和臨床信息共享，全面了解哪些抗腫瘤藥物針對哪些腫瘤類型具有顯著療效。

因為現在開展的基因檢測僅僅測定特殊或預期的腫瘤基因片段或靶點基因片段，並不能完全了解腫瘤為什麼會產生耐藥性或逃逸而致使臨床療效不佳。

建立GENIE基因信息資料庫

該項目共同發起和參與機構都是國際著名腫瘤研究機構，如紐約市紀念斯隆—凱特琳癌症中心(MSKCC)、哈佛大學旦納法伯腫瘤研究中心、霍普金斯大學醫學院腫瘤研究中心、以及加拿大和歐盟其他三家腫瘤研究中心等。

AACR提供啟動資金2百萬美元作為項目經費，用於和Sage Bionetwork機構聯合建立腫瘤基因信息資料庫中心，並開展數據分析研究。

應用資料庫信息開展腫瘤精準醫學研究

在項目啟動伊始，協作機構之間已擁有1.7萬名腫瘤患者數據信息。預期5年內，GENIE項目目標將收集10萬名腫瘤患者全基因檢測數據和臨床病歷信息。

目前，各機構收集患者的數據是按照各自規則實施。然而，該項目並不要求統一數據規範和臨床信息標準化，取而代之的是希望各自按照國際慣例和公識，從現階段檢測腫瘤特異性基因或靶向性位點，拓展到收集患者全基因序列信息。

例如在黑色素瘤患者中，通常發現BRAF腫瘤基因，而在大部分肺癌中則發現EGFR基因突變，但都缺乏患者全基因組測序數據。儘管BRAF或EGFR基因作為抗腫瘤靶向藥物的導向非常敏感，但僅有少數患者獲益，多數患者並沒有那麼幸運。

同時，臨床治療中也經常發現某些患者對非特異性抗腫瘤葯的敏感性反而更好，這種以臨床療效為基礎的抗腫瘤治療方案(off-label)經常出現在醫生的處方里，但醫生對此臨床療效的機理知之甚少。所以，臨床上精準治療是相對的。醫學界目前對腫瘤的全息性認知仍是初級水平。

共享數據，如何鑒別對成果貢獻的大小？

一談到共享臨床數據，除了遵循監管機構對患者的信息安全之外，最為苦惱的是如何判別潛在成果的分享和確定各自的貢獻大小。

在GENIE項目中，所有參與機構達成了簡化共識方案：即各成員機構在檢測患者全基因數據信息三個月之後，將收集的患者數據提交到Sage資料庫中心；在隨後6個月內（即9個月後）只有協作機構之間可以使用患者的基因數據和臨床病歷信息。再過6個月之後（即15個月後），在整個腫瘤協作網成員機構可以分享和應用於研究合作。最後才可能公開於眾，期望更多研究人員應用這些寶貴的數據信息，研究出更有效的治療方案，最終讓患者獲益。

簡約規範來自於自覺自愿合作，體現了患者獲益是所有人應用數據的目的，而非滿足自我需求

正如GENIE項目發起人索耶斯教授所感嘆到:「精準醫療是一項社會生態學研究，其使命是協作而不是各自為政。若不改變現狀，我們可能還要繼續徘徊於迷茫之中。」

展 望

隨著人類對癌症認識的不斷加深，精準醫療的必要性與迫切性已經得到了醫療界和各國政府的廣泛重視。未來：表觀遺傳學方向將繼續揭示甲基化是如何調節基因表達，加深我們對癌症的理解。新組學（蛋白質組和代謝組等）可以揭示癌症生物學的其他層面，對進一步理解癌症生物學和藥物開發有重要作用。臨床試驗數據整合和標準化將為精準治療的下一步發展奠定基礎。未來的方向將是生物學，病理學，計算機等多學科的協作，開發新的分子診斷測試，進一步收集患者測序數據並使其方便共享和搜索，發展基礎研究到臨床數據的整合網路，建立新的數據統計和風險預測模型等。隨著各項配套技術的日趨成熟與完善，精準治療將在癌症治療中發揮越來越重要的作用。我們有理由對未來充滿希望。

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