專題筆談│膿毒性休克血管活性藥物臨床應用

摘要

在膿毒性休克的救治中，常面臨液體復甦無法糾正休克而需使用血管活性葯的情況。膿毒性休克時常合并血管舒縮障礙和心功能障礙，且呈動態變化過程，合理使用血管活性葯，對改善膿毒性休克患兒的生存率和預後至關重要，對臨床醫師也具有很大挑戰性。針對兒童膿毒性休克時血流動力學特點及其評估方法，以及血管活性葯的臨床應用進行討論很有必要。

關鍵詞

膿毒性休克；血流動力學；血管活性葯 ；正性肌力葯；兒童

中圖分類號：Ｒ72文獻標誌碼：A

作者單位：深圳市兒童醫院PICU，廣東 深圳 518026

通訊作者：何顏霞，電子信箱：yanxiahe1119@163.com

在膿毒性休克救治中，臨床醫師經常面臨僅通過液體復甦無法糾正休克，而需使用血管活性葯的情況。液體復甦無效的休克又稱為液體抵抗性休克（fluid-refractory septic shock），是指第1小時內至少輸入液體量達40～60 mL/kg，休克仍持續存在［1］。對於液體抵抗性休克，血管活性葯（包括正性肌力葯）必不可少，用藥目的是調節血管張力和支持心功能，改善血流動力學，從而改善組織灌注及預後。研究表明，延遲使用血管活性葯可使病死率明顯增加［2］。休克是一個動態過程，其血流動力學改變更是複雜的病理生理過程。血管活性葯使用時機、藥物選擇及給藥方案，都需要根據患者血流動力學特點和心功能狀態的動態變化而決策，並隨時調整。理想的血管活性藥物應能迅速升高血壓，改善心、腦、腎等重要臟器的血流灌注，改善組織缺氧。合理使用血管活性葯，對臨床醫師具有很大挑戰性。本文針對兒童膿毒性休克時血流動力學特點，血流動力學的評估與監測，以及血管活性葯的臨床應用進行討論，希望能夠對臨床醫師在救治膿毒性休克中合理使用血管活性葯有所幫助。

1 兒童膿毒性休克血流動力學特點

膿毒症時血流動力學的失代償涉及血管張力異常、低血容量及心肌功能障礙三者之間複雜的相互作用［3］，臨床上可能突出表現為其中任一方面，並可能隨時發生變化。根據患者外周循環體征不同，臨床可將膿毒性休克分為暖休克和冷休克。暖休克表現為四肢末端溫暖，毛細血管再充盈時間（CRT）迅速，洪脈， 也稱高動力型休克； 冷休克表現為四肢末端涼、 皮膚蒼白、 花斑紋或發灰、末梢脈搏減弱或消失， CRT＞3 s， 也稱低動力型休克。暖休克和冷休克臨床表現的不同主要因為血管舒縮狀態不同， 根據體征和血壓改變特點， 也可將休克定義為血管舒張性休克和血管收縮性休克。血管舒張性休克一般臨床表現為暖休克， 判斷標準為舒張壓小於收縮壓的1/2， 或脈壓＞40 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）， 並伴有心動過速、 肢端暖或CRT迅速； 血管收縮性休克臨床表現為冷休克，判斷標準為液體復甦至少達到40 mL/kg，

脈壓仍≤ 40 mmHg，舒張壓相對高，未用血管活性藥物情況下，存在肢端涼、周圍脈搏減弱或消失、CRT延長。

與成人相比，兒科膿毒性休克除血流動力學改變不同外，還與年齡發育相關［4］。血流動力學方面，成人膿毒性休克約90%為高動力型（暖休克），表現為外周血管阻力（SVR）降低、低血壓、心輸出量（CO）正常或增加，肺動脈血氧濃度升高。新生兒和兒童膿毒性休克50%以上為冷休克，並常以嚴重低血容量為突出特點，表現為SVR升高，CO降低，多數情況對積極液體復甦反應良好。年齡發育方面，新生兒膿毒性休克時，因酸中毒和低氧，使肺血管阻力和肺動脈壓力升高，導致動脈導管重新開放、持續肺動脈高壓（PPHN）及持續胎兒循環，進而導致右室負荷增加、心力衰竭、三尖瓣反流和肝大。此時，應用降低肺動脈壓的治療措施，如NO吸入、給氧、磷酸二酯酶抑制劑（米力農）可能有益。新生兒及小嬰兒休克狀態時，在排除動脈導管依賴型先天性心臟病之前，需給予前列腺素。成人休克時可通過增加心率有效代償CO下降，但嬰幼兒基礎心率較快，通過增加心率代償CO降低的能力非常有限，CO降低時主要代償反應是血管收縮，以維持血壓。因此，兒童和嬰幼兒休克初期血壓可能正常甚至升高，脈壓差變小，但是持續的血管收縮是有害的，因心臟後負荷增加，可進一步導致CO降低，血壓降低，發生休克失代償。有研究顯示，兒童膿毒性休克時超聲證實的心功能障礙總發生率為53%（16/30），心室收縮功能障礙為37%（11/30），舒張障礙為33%（10/30），收縮舒張均障礙11%（5/30）［5］。因此，兒童膿毒性休克常需要正性肌力葯、血管舒張葯或體外膜肺（ECMO）支持。

2 兒童膿毒性休克血流動力學評估

2.1臨床徵象臨床評估是診斷休克和初步判斷休克類型的最基本手段， 根據患兒病史、 精神狀態、 心率、 肢體溫度、 CRT、 脈搏、 血壓、 脈壓等，可初步判斷是否存在膿毒性休克及休克的血流動力學類型， 以及患兒對血管活性葯的反應。暖休克徵象提示SVR降低， 冷休克徵象提示SVR增高。但依靠臨床物理檢查判斷血流動力學類型存在一定誤差。有學者對休克患兒進行有創血壓監測及心臟超聲檢查，發現臨床表現為冷休克的患兒也可同時存在SVR降低［3］。因此，當休克對液體復甦反應不佳時， 需要更高級的血流動力學監測。

2.2血流動力學監測與國外相比， 國內兒科領域對膿毒性休克患兒的血流動力學監測， 還存在很大差距， 主要是有創監測和床旁超聲尚未普及。因兒科有創監測的實施存在較大困難， 有創監測的級別應視病情而定， 並非所有膿毒性休克患兒都需要各種有創監測。美國重症醫學院推薦， 對於液體復甦有反應的患兒， 應儘可能減少有創監測。對於液體抵抗性休克患兒， 至少應進行中心靜脈壓（CVP）和有創動脈血壓監測， 以指導液體復甦和血管活性葯的應用［2］。應用血管活性葯治療的目標是維持有效體循環灌注壓（MAP-CVP）， 或在腹內壓（IAP）升高情況下維持有效內臟灌注壓（MAP-IAP）， 不同年齡有效灌注壓目標值（MAP-IAP與MAP-CVP相同）見表1［2］。監測CVP時應注意梗阻性休克或IAP明顯升高時， 即使容量不足， CVP也可正常甚至升高。CVP降低或給予容量負荷後CVP未升高則提示容量不足。中心靜脈導管的置入， 還便於中心靜脈氧飽和度（ScvO2）監測和血管活性葯輸入。為獲得準確的ScvO2， 中心靜脈管的末端應置於上腔靜脈和右心房交界處， 或下腔靜脈和右心房交界處。在分析ScvO2時要注意當患兒存在左向右分流時， 如低出生體重的嬰兒可能存在經動脈導管的分流， 可致ScvO2不能反映真實情況。床旁心臟超聲作為血流動力學無創評估工具， 能夠為臨床提供心肌收縮力、 心室充盈等參數， 對判斷膿毒性休克引起的心肌功能障礙和血容量不足能提供重要信息， 並可排除心包積液的存在。多普勒心臟超聲可測定CO、 上腔靜脈（SVC）血流量， 有研究顯示CO在3.3～6.0 L/（min·m2）範圍內，SVC血流量＞40 mL/（kg·min），與膿毒性休克患兒的存活率和神經預後的改善相關聯［2］。針對臨床灌注指標、MAP-CVP、ScvO2及心臟超聲參數進行治療，休克仍無改善時，還應進行更高級的血流動力學監測，如肺動脈楔壓、脈搏指數連續心排量（PiCCO）、股動脈熱稀釋導管等，有助於判斷左室功能。PiCCO能監測以下指標。（1）前負荷參數：總舒張末容量（GEDVI）、 胸內血容量指數 （ITBVI）及每搏變異度（SVV）； （2）心臟參數： CO、 心臟指數（CI）及總射血分數（GEF）； （3）後負荷參數： 外周血管阻力指數（SVRI）； （4）肺參數： 血管外肺水指數（EVLWI）和肺血管滲透指數（PVPI）， 可為臨床提供更多血流動力學信息， 且微創， 值得嘗試。有研究顯示， 膿毒性休克患兒入院時和入院第1個24 h內， 未存活者SVRI明顯低於存活者［6］。但是， 這些高級監測手段在新生兒和小嬰兒很難實施。經皮靜脈氧飽和度、 主動脈超聲、 脈搏指數、 近紅外光譜、舌下PCO2、 舌下微血管正交偏振光譜掃描用於血流動力學評估的前景令人鼓舞， 但尚處於研究階段。

3 不同血管活性藥物特點及適應證

兒童膿毒性休克救治中，在考慮使用血管活性藥物時，需要關注幾個問題：（1）休克是一動態過程，血管活性藥物的選擇和給藥劑量需隨病情變化而隨時調整，血流動力學的評估與監測至關重要。（2）不同血管活性藥物或同一種血管活性藥物不同劑量對SVR、肺血管阻力、心肌收縮力及心率的影響各不相同。（3）使用血管活性藥物的目的不僅僅是升高血壓，最終目的是改善組織灌注。（4）血管活性藥物的藥理作用取決於其葯代動力學和藥效學。膿毒性休克患兒肝腎灌注和功能常發生改變，從而影響葯代動力學，可能發生藥物的血濃度高於預期水平。休克本身的病理生理也會影響藥效學，如休克時過量NO的產生及α受體功能改變，可使血管對α腎上腺能受體激動劑的反應性減低，同樣心臟的β受體反應性也會因NO和其他炎症細胞因子的作用而減低［2 ］。因此，合理應用血管活性藥物的前提是充分的血流動力學監測與評估，並根據患兒對藥物的反應而調整用藥劑量和種類。兒童膿毒性休克使用血管活性藥物的原則如下。（1）在充分液體復甦的基礎上應用。（2）初始使用的藥物應具備正性肌力作用和血管活性作用。（3）根據血流動力學選擇和調整用藥。（4）從治療目標的最小有效劑量開始，滴定至達到治療目標的劑量。（5）血管活性藥物應通過中心靜脈給葯，但在獲得中心靜脈通路前應及時經外周靜脈給葯。兒童膿毒性休克時常用血管活性藥物的藥理作用和應用介紹如下。

3.1正性肌力血管活性藥物多巴酚丁胺5～20 μg/（kg·min）、中劑量多巴胺5～9 μg/（kg·min）、低劑量腎上腺素0.05～0.30 μg/（kg·min）均具備正性肌力作用，為兒童膿毒性休克的一線正性肌力支持藥物［2］。

多巴酚丁胺為β1受體興奮劑，對β2和α受體作用微小，主要作用於心臟，增加心肌收縮力和心率，正性肌力作用強，無明顯縮血管作用。多巴胺的效應與劑量相關，低劑量［＜5 μg/（kg·min）］興奮多巴胺受體，使腎臟和腸系膜血管舒張，血流灌注增加，常用於改善腎血流，增加尿量，但膿毒性休克時並無腎保護作用，不推薦使用；中等劑量興奮多巴胺和β1受體，增加心臟指數（CI）和心率，也增加腎血流。大劑量［10～20 μg/（kg·min）］興奮α受體，引起血管收縮，血壓升高和心率增快。多巴酚丁胺或中等劑量多巴胺適用於低CO伴SVR正常或升高的休克狀態。對於血壓正常的膿毒性休克患兒，如果臨床和客觀指標（如心臟超聲）提示主要治療目標是增加心肌收縮力時，常首選多巴酚丁胺，或中等劑量多巴胺［2］，但嬰兒可能對藥物的反應不佳。在成人領域觀察到多巴胺可增加病死率［7］，引起關注，其原因尚不清楚，可能的解釋是多巴胺可減少垂體前葉激素的釋放，從而影響機體的免疫狀態。

腎上腺素的效應也呈劑量依賴性，低劑量興奮β1和 β2 受體為主， 幾乎無 α 效應， 對心臟具有正性肌力和正性變時效應；高劑量［＞0.3 μg/（kg·min）］以興奮α受體為主，使外周血管阻力增加，MAP升高，用於低血壓休克，在兒童膿毒性休克的選用多於成人。多巴酚丁胺或多巴胺抵抗性休克時，輸注腎上腺素可能有效。在美國，治療兒童低動力型（CO降低）冷休克，推薦的一線首選藥物為低劑量腎上腺素［2］。因低劑量腎上腺素幾乎無 α 作用，因而可降低外周血管阻力，尤其對骨骼肌和皮膚的作用更為顯著，故可能同時帶來內臟血流重新向外周分布的問題，在成人及動物實驗有觀察到使用腎上腺素後胃黏膜pH值一過性降低［2］，但尚無證據證明兒童膿毒性休克時胃腸黏膜損傷與使用腎上腺素有關。由於腎上腺素具有刺激糖原異生和糖元分解、抑制胰島素的作用，可引起血糖升高。在刺激糖原異生的過程中，增加乳酸向肝臟的轉移，為產葡萄糖提供底物，這一代謝過程可使血乳酸水平升高，此時的乳酸升高與器官損傷不平行，在這種情況下，以其數值評估休克狀態易發生誤解［2］。

3.2血管舒張葯血管舒張藥用於血壓正常、 CO降低、 SVR升高的液體抵抗性休克。臨床常用藥物包括硝普鈉、 硝酸甘油及磷酸二酯酶抑制劑Ⅲ（PDELs）， 該類葯可以減輕心臟後負荷， 增加SV和CO， PDELs還可改善心室舒張功能。膿毒性休克常合并心功能受損時， 合理使用血管舒張葯非常重要。對成人膿毒性休克患者利用正交偏振光譜研究發現， 給輸注多巴胺或去甲腎上腺素患者同時輸注硝酸甘油， 能恢復毛細血管血流［8］。患者存在腎功能不全時， 硝普鈉的應用則受到限制， 因可發生硫氰酸鹽蓄積。硝酸甘油的擴血管作用依賴於組織中的硫醇， 隨著用藥時間延長， 組織中的硫醇被消耗， 也會影響硝酸甘油藥效［2］。

PDELs包括米力農和氨力農，目前國內臨床應用的是米力農。該類藥物和β受體激動劑合用具有協同作用，β受體激動能增加細胞內環磷酸腺苷（cAMP）的產生，而磷酸二酯酶抑制劑能抑制cAMP水解，產生很好的擴張血管作用，其擴血管作用不依賴於腎上腺能受體。因此，當β受體下調或功能減低時，不影響藥物發揮作用。米力農在腎臟清除，氨力農在肝臟清除，因此，腎肝功能障礙時，會分別影響這兩種葯的排泄。米力農和氨力農半衰期均較長（1～10 h，取決於器官功能狀態），很多文獻都推薦先給負荷量再用維持量。米力農的負荷量為50 μg/kg（推注時間10 min以上），維持量為0.25～0.75 μg/（kg·min），使用負荷量時需注意先補充液體。如果不使用負荷量，直接使用維持量，藥物達穩態需要3～30 h［2］。在美國也常採用直接給予維持量的方法，或負荷量分成5等份，如果患者血壓在可接受範圍內，每份10 min靜推，如果血壓下降，常是治療目的所需的血管舒張造成的，一般補充等張晶體液或膠體液5 mL/kg，可使血壓恢復。也可通過加用去甲腎上腺素或血管加壓素而克服低血壓的副反應，停葯指征為心律失常或廣泛血管舒張引起的低血壓［2］。關於米力農在兒童膿毒性休克的應用，目前支持證據僅為小型非RCT臨床研究［9］。

左西孟旦（levosimendan）為鈣離子增敏劑，具有增加鈣離子-肌動蛋白-原肌球蛋白複合物連接敏感性的作用，同時也具有磷酸二酯酶抑制劑Ⅲ和ATP-鉀離子通道活性。鈣離子-肌動蛋白-原肌球蛋白複合物連接的敏感性降低是內毒素誘導的心肌功能減低的病理機制之一，左西孟旦恰好作用於這一信號傳導系統，在國外用其治療膿毒性休克引起的心肌收縮功能減低受到重視，兒科領域也有推薦［2］，但在國內，儘管在重症EV71感染臨床救治專家共識中有推薦，兒科臨床幾乎未使用。銥諾昔酮（enoximone）也是一種磷酸二酯酶抑制劑Ⅲ，對β1受體cAMP水解的抑制作用是對β2受體cAMP水解抑制作用的10倍以上，因此，較少引起低血壓，更適合用於增加心肌收縮力［10］，國內同樣無應用經驗。

3.3血管收縮藥用於兒童膿毒性休克的一線升壓葯為具有α效應的兒茶酚胺類藥物，如多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素。

多巴胺：目前對於兒科液體抵抗性、低血壓、低外周血管阻力型膿毒性休克，所推薦的升壓葯仍是多巴胺，一般認為多巴胺的縮血管劑量為10～20 μg/（kg·min）［2，11］， 但在臨床上， 有時使用6 μg/（kg·min）也能觀察到升壓效應， 此劑量下的升壓效應可能主要與其增強心肌收縮力、 增加心輸出量有關。多巴胺通過刺激交感神經末梢囊泡內去甲腎上腺素的釋放及直接作用於α受體而發揮縮血管作用，但在未成年動物和小於6個月的嬰兒，交感神經纖維尚未發育完善，去甲腎上腺素的存儲和釋放不足，可出現對多巴胺不敏感現象［2］。多巴胺治療無效的休克稱為多巴胺抵抗性休克，多巴胺抵抗時通常對去甲腎上腺素和高劑量的腎上腺素有反應。有一些證據顯示，使用多巴胺患者的預後比未用者更差，而使用去甲腎上腺素者預後相對符合預期［12］。多巴胺對心臟收縮功能受損的患者可能特別有用，但和去甲腎上腺素比較，較多引起心動過速和心律失常［13］。因此，也有兒科專家支持將低劑量去甲腎上腺素用作液體抵抗性、低血壓、高動力型休克的一線葯［2］。

去甲腎上腺素： 在成人， 去甲腎上腺素被推薦為用於液體抵抗性休克的一線升壓葯［13］。在兒童， 如果臨床為低外周阻力（脈壓差增大， 舒張壓小於收縮壓的一半）狀態， 美國學者的推薦是單獨使用去甲腎上腺素，劑量為0.05～1.0 μg/（kg·min） ［2，11］。去甲腎上腺素為強烈的α受體興奮葯，同時也興奮β受體。通過興奮α受體，引起血管強烈收縮，血壓升高，冠狀動脈血流增加；通過興奮β受體，使心肌收縮加強，CO增加。去甲腎上腺素增加MAP作用是由於其血管收縮作用，與多巴胺相比，對心率和每搏量（SV）幾乎沒有影響， 但當劑量＞1 μg/（kg·min）時， 其副反應將會突出， 如腎血流量銳減、 尿量減少， 組織血供不足導致組織缺氧和酸中毒、 回心血量減少、 心律失常等。因此， 國外也有專家推薦聯合使用去甲腎上腺素和多巴酚丁胺，因多巴酚丁胺為強力正性肌力葯並有弱的擴血管作用， 可能有助於對抗去甲腎上腺素引起的過度血管收縮。有研究發現，與使用大劑量多巴胺或腎上腺素比較， 去甲腎上腺素和多巴酚丁胺合用能改善毛細血管及腸血流量［2］。

腎上腺素：升高血壓的α效應劑量為0.05～2.0 μg/（kg·min）［2，11］，常用於多巴胺抵抗性休克，也可作為液體抵抗性、低血壓、低SVR型休克的首選葯，或用於已使用較大劑量去甲腎上腺素血壓仍低狀態時，可與去甲腎上腺素聯合應用，或替代去甲腎上腺素。

非兒茶酚胺類升壓葯：對兒茶酚胺類血管活性葯無反應的休克稱為兒茶酚胺抵抗性休克，可用非兒茶酚胺類升壓葯作挽救性治療。如血管加壓素（AVP）或特利加壓素（TP）。國內兒科幾乎無使用經驗，國外有一些臨床報道。一項文獻回顧研究納入了17項臨床觀察或病例報告，共109例兒茶酚胺抵抗性膿毒性休克患兒（包括新生兒、兒童及青少年），系統分析結果顯示：應用AVP或TP能快速升高血壓、增加尿量和降低血乳酸，但病死率仍然很高［14］，目前尚無大型隨機對照研究證實該類藥物的安全性和有效性。AVP的兒科用藥劑量尚無統一規定，文獻報道的持續靜脈維持劑量為0.0002～0.003 u/（kg·min），復甦時靜脈注射劑量為每次0.4 u/kg［15］。膿毒性休克時常發生AVP水平降低和α腎上腺能受體的下調，AVP的作用與兒茶酚胺受體無關，所以不受α受體下調的影響。AVP的用藥劑量，可根據MAP-CVP目標值或SVR進行調節［2］，使用時應避免過度血管收縮導致微循環惡化。

4 不同血流動力學狀態血管活性葯的選擇

4.1血壓正常、低CI、高SVR休克此休克狀態和兒童心源性休克的血流動力學相似，治療的重點是降低心臟後負荷，在腎上腺素抵抗的膿毒性休克患兒，一線血管舒張葯為硝普納或硝酸甘油。如果仍有持續低CO，或出現藥物毒性副反應，可換用米力農或氨力農。用藥過程中的低血壓可通過補充液體或加用去甲腎上腺素糾正［2］。

4.2低血壓、低CI、低SVR休克在應用腎上腺素基礎上加用去甲腎上腺素，以提高舒張壓和SVR。一旦獲得適合的血壓， 加用多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制劑Ⅲ， 或左西孟旦。同時注意甲狀腺功能不全、 腎上腺皮質功能不全的替代治療。

4.3高CI、低SVR休克首選去甲腎上腺素。去甲腎上腺素和液體復甦仍不能解決的低血壓可加用AVP、血管緊張素或TP。強力縮血管治療可降低CO，故應監測CO及ScvO2，CO降低時需要疊加正性肌力葯，如低劑量腎上腺素或多巴酚丁胺，或減少AVP劑量［2］。

4.4難治性休克任何縮血管效應藥物的應用都可能因過度收縮血管作用而加重微循環障礙及加重組織低灌注和缺氧，在應用的過程中應注意避免超劑量使用，當休克發展至難治性時，不能無限制增加升壓藥劑量，應尋找可能並存的問題，如心包積液、大量胸腔積液、氣胸、腹內高壓等，並及時干預處理，或給予ECMO支持。

5 結語

膿毒性休克時延遲血管活性藥物使用可增加病死率，對於液體抵抗性休克，應根據病情選擇適宜的血流動力學監測手段，根據血流動力學狀態及時加用適合的血管活性葯和正性肌力葯，並根據血流動力學變化動態調整藥物種類及劑量。

參考文獻 (略)

（2017-05-10收稿）

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