轉基因，崔永元和方舟子我們聽誰的？

接著上一篇文章，我們談到的基因治療的應用場景，無一例外都是某個重要的人體基因出現突變，從而喪失功能。對於類似這樣的存在基因功能缺陷的單基因遺傳病來說，「缺啥補啥」是一個足夠好用的治療思路。

既然是「補」，那麼我們必然需要給「補」進去的新基因在基因組上找一個落腳點。這個位置如果找得不夠理想，甚至不小心破壞了人類基因組上某個原本正常的基因，基因治療可能就會導致難以預料的新疾病。

而更進一步，如果某個遺傳病不是因為某個基因出現缺陷、失去功能導致的，而是因為這個基因發生遺傳變異，獲得了某種不該有的新「功能」；或者增強了原來就有的舊「功能」，那麼這種「缺啥補啥」的治療思路就束手無策了。

例如，大家可能聽說過鼎鼎大名的亨廷頓舞蹈症，這種疾病就是由於人體基因獲得新「功能」導致的。1872年，美國醫生喬治?亨廷頓（George Huntington）在研究中發現，亨廷頓舞蹈症存在明顯的遺傳性。亨廷頓舞蹈症可能是人類最早認識的遺傳疾病之一，早在中世紀的歐洲就能找到相關癥狀的書面記載（特別是肢體不受控制地搖擺）。人們進一步明確了亨廷頓舞蹈症和人類四號染色體短臂上一個名為HTT的基因有著直接聯繫。隨著病程的深入，大腦許多區域會隨著神經細胞的不斷死亡而萎縮並失去功能。

鐮刀形紅細胞貧血症患者體內的HBA基因上，第20位的鹼基A被替換成了T，我們只要找到這個錯誤的鹼基，小心翼翼地把T重新換成A就萬事大吉。

人體是由近百萬億個細胞構成的。每個細胞中存儲的基因組DNA幾乎是完全一致的，而每種細胞所合成製造的蛋白質卻是千差萬別的！紅細胞製造大量的血紅蛋白用於攜帶氧氣，胰島β細胞製造和分泌胰島素調節血糖，毛囊細胞不停地製造角蛋白用於毛髮生長……幾乎一模一樣的DNA，是怎樣指導了五花八門的蛋白質合成，從而衍生出了不同的細胞類型呢？

有一類被稱為轉錄因子的蛋白質分子，它們表現得就像是基因組的活地圖和開關一樣。在不同種類的細胞中，它們能夠尋找、定位並結合到特定基因的DNA序列上，控制基因在不同時間、不同地點、不同環境條件下生產RNA和蛋白質的速度。

轉錄因子和它們所負責的基因之間並不是一對一的簡單對應關係。實際上，人體中存在的轉錄因子蛋白可能也僅有1 000多種，遠少於人類基因的數量。因此，轉錄因子和基因之間往往有著複雜的對應關係，一個轉錄因子可能同時可以識別和調節幾個乃至上百個基因表達，而一個基因的活性往往又受到好多個轉錄因子的共同影響。為了實現基因組的精確編輯，治療單基因遺傳病，我們需要的是能從30億個鹼基對中準確定位其中唯一的致病基因序列的方法。天然存在的轉錄因子的定位精度明顯不夠用。

但我們的「黃金手指」——鋅手指蛋白有著無與倫比的奇妙特性。作為一類特殊的轉錄因子，鋅手指蛋白當然可以定位基因組的特定序列。科學家們發現，如果對天然存在的鋅手指蛋白拆散重組，可以獲得全新的基因組定位能力。如果有足夠大量的鋅手指蛋白組合，我們甚至可以從中創造出針對任意長度、任意組合的鹼基序列的鋅手指蛋白來！「黃金手指」這個昵稱，鋅手指蛋白當之無愧。

不妨假設我們已經能夠隨心所欲地通過組裝鋅手指建造基因組GPS，定位人類基因組上的任何一段DNA序列了。那麼接下來，負責剪下錯誤DNA序列的剪刀又在哪裡呢？縫補基因組的針線呢？

1996年，在美國約翰?霍普金斯大學任教的斯里尼瓦桑?錢德拉塞格蘭（Srinivasan Chandrasegaran）找到了一把很好用的基因組剪刀。說起來，錢德拉塞格蘭的研究興趣一直是基因組剪刀，只不過他從沒想過自己的研究能直接應用於基因編輯工作。他的實驗室一直在研究一類特殊的蛋白質分子：限制性內切酶。從名字上你們就能大概猜出，這類蛋白質的功能就是切割雙鏈DNA分子。但是長久以來人們都知道，限制性內切酶和我們剛剛講過的轉錄因子一樣，都有自己偏好的DNA序列。錢德拉塞格蘭實驗室關心的一種叫作FokI的限制性內切酶，也只喜歡結合一段特別的10鹼基DNA序列：G-G-A-T-G-C-A-T-C-C。當然了，結合DNA之後兩個蛋白質施展的手段就天差地別了：TFIIIA會啟動基因的轉錄，而FokI則會咔嚓一刀把DNA從中切斷！

這一類蛋白質能夠識別DNA雙鏈的迴文結構（例如FokI內切酶針對的G-G-A-T-G-C-A-T-C-C），然後切斷雙鏈，產生對稱的兩個斷點。圖中展示的是一個名為EcoRI的限制性內切酶的工作原理。

那麼FokI能不能直接充當基因編輯工程里的剪刀呢？不行，原因很簡單，FokI自身也具有DNA序列的特異性。換句話說，FokI其實是一個混合了基因組GPS（目標：G-G-A-T-G-C-A-T-C-C）和基因組剪刀的蛋白質。我們沒辦法隨心所欲地指揮它去剪切任意一段我們指定的DNA序列。但在1994年，錢德拉塞格蘭實驗室發現，FokI蛋白里具有GPS功能的部分和具有剪刀功能的部分是截然分開的：蛋白的前半段專門負責定位，後半段專門負責切斷DNA。錢德拉塞格蘭和他的同事們還證明，要是把FokI的前半段替換成來自其他限制性內切酶的定位模塊，就能完美地驅使FokI去切割一段完全不同的DNA序列。

有了GPS，有了剪刀，再找到基因組針線，我們是不是就可以動手修復遺傳病的基因缺陷了？實際情況比我們的計劃還要更美好一點，基因組DNA有天然的針線可以用，根本用不著我們操心。細胞里居然有兩套完全不同的基因組針線，一套可以幫助我們破壞一個原本正常的基因，一套可以幫助我們修復錯誤的基因！如果僅僅對基因組DNA一剪了之，沒有現成模板可利用的細胞只能用前一種簡單粗暴的辦法進行修復，難免會出現不該有的序列錯誤。如果在剪切的同時主動給細胞提供一段可供參考的模板序列，細胞就會啟動後一種修復機制，按照模板的序列信息老老實實地修復斷裂的DNA。

這裡說的基因組針線，有一個更專業的名字——「DNA修復機制」。當然了，和我們故事裡講過的基因組GPS鋅手指蛋白、基因組剪刀FokI一樣，DNA修復機制在細胞里已經存在了億萬年，自然也不是專門為我們給基因動手術的任務準備的。它的首要使命是保證基因組DNA的完整性，保證哪怕歷經嚴酷的環境挑戰，生命的遺傳物質都不會被輕易破壞。

講到這裡，總結一下，我們已經找到了精確基因編輯所需的工具三件套：

基因組GPS：鋅手指蛋白組合；

基因組剪刀：FokI蛋白的剪切模塊；

基因組針線：細胞內天然存在的兩套DNA斷點修復機制；

有了工具，我們是不是就可以干我們想做的事情了？

不著急，我們的工具還需要進一步改進。

這裡我們要介紹一位年輕的華裔科學家張鋒。1981年生於中國河北石家莊的他，11歲時隨父母移民美國，在著名的哈佛大學和斯坦福大學先後獲得學士學位和生物學博士學位。值得一提的是，張鋒在攻讀博士學位期間的工作早已註定要載入史冊。他和他的導師卡爾?戴瑟羅斯（Karl Deisseroth）一起發展了光遺傳學技術。這是一種利用光學刺激和光敏感蛋白，精密控制神經元活動的工具。對於希望理解大腦如何工作，又如何在各種疾病中導致故障的神經科學家來說，光遺傳學是阿拉丁神燈一般的存在。

2011年，張鋒和合作者設計並組裝出了全新的「神話」蛋白，並證明它可以精確定位人類基因組並調節鄰近基因的表達。與此同時，來自聖加蒙公司的科學家也證明，如果在「神話」蛋白上連上科學家們已經用過多年的FokI基因剪刀，新一代的基因編輯工具「神話」核酸酶就誕生了！他們證明，人工設計組裝的「神話」核酸酶，可以媲美他們自己開發的鋅手指核酸酶，能夠對基因組實施精確而高效地編輯。

神話降臨人間。2011年，人類正式開啟了基因編程時代。

而這個時候距離「神話」核酸酶技術的出現也不過短短一年而已！當科學家們還在努力改善「神話」蛋白的組裝方法，生物技術公司還在躍躍欲試準備用「神話」蛋白展開基因治療嘗試的時候，CRISPR/cas9技術的從天而降，宣示了「神話」技術的終結。畢竟這一次，要定位和切割任意一段人類基因組序列，只需要科學家設計幾十個鹼基長度的序列即可，這把基因編輯的工作量一下子減少到原來的1/100！

現在工具得到了提升，我們就想著做點什麼了。

回到我們的題目，轉基因的問題。

這是一個影響力遠遠超越了科學範疇，並且仍在被情緒化、政治化、泛倫理化乃至陰謀論化的概念。在一些人看來，轉基因農業是人類社會的新希望，靠它可以解決人類社會面對的許多問題——從病蟲害防治、殺蟲劑濫用到第三世界的營養缺乏，比如方舟子。而在另一些人看來，轉基因會讓人類走向魔鬼出沒的世界。它是威脅人類健康的毒藥，是跨國公司商業壟斷的陰謀，更是破壞生態環境的罪魁禍首，比如崔永元。

也正是因為這些錯綜複雜的爭議，各國政府都在小心翼翼地對待轉基因食品的監管問題。儘管科學界早已形成的共識是，轉基因農業本身並不會比傳統農業給人體帶來更大的傷害，也沒有任何確鑿的科學證據證明任何一種轉基因食品對人體有害。出於同樣的原因，關於轉基因農業和轉基因食品的討論、謠言或行動信息見諸報端：上百位諾貝爾獎得主聯名支持轉基因；綠色和平組織反對（甚至蓄意破壞）轉基因；全民公投是否標識轉基因食品；小鼠吃了轉基因玉米是不是真的會致癌（事後被證明是站不住腳的研究）；大學生精子質量下降是不是因為轉基因食品（謠言）；轉基因農作物是不是美國孟山都公司的陰謀（謠言），等等。

用基因編輯技術去「修改」農作物的基因，似乎完全可以繞過轉基因食品的安全擔憂（姑且不論這種擔憂有沒有道理）！你看，如果僅僅是破壞農作物中原有的基因，這一操作可沒有在作物中引入任何「新」基因，那關於毒蛋白、關於轉基因食品安全性的擔心是不是就不存在了？

這樣的思路已經不僅僅是理論上的可能性了。在過去五年間，已經有幾種利用基因編輯技術開發的農作物進入了大田試驗，乃至已經進入市場。土豆在冷藏過程中，澱粉會緩慢分解成蔗糖、葡萄糖和果糖，之後如果要油炸土豆的話，糖類在高溫下會變成丙烯醯胺——一種致癌物質。而Calyxt公司利用「神話」核酸酶進行定點手術操作，破壞了土豆基因組的一個基因。這樣一來，土豆的澱粉就不會分解，也就可以減少致癌物質丙烯醯胺的產生了。中國科學院的科學家同樣利用「神話」核酸酶技術破壞了小麥基因組裡與白粉病相關的3個致病基因，使小麥免受白粉病的困擾。這裡當然也包括各種利用CRISPR/cas9技術改造的農作物，比如說美國賓夕法尼亞大學的科學家破壞了蘑菇基因組裡的褐變基因，這樣超市貨架上的蘑菇就不會輕易變黑變質了；中國和韓國的科學家破壞了肉豬基因組裡抑制肌肉生長的基因，生產出了瘦肉型的肉豬。

在所有這些基因編輯產品中，都沒有引入任何來自其他物種的新基因。也正因為這一點，美國農業部已經屢次宣布，基於基因編輯技術生產的農作物和食品，不適用針對轉基因農產品的嚴格監管。它們完全可以被當作普通的農產品處理。基於以上原因，基因編輯技術的出現，很可能會徹底終結圍繞轉基因農業的爭吵和混亂。

現在，可能讀者已經看出了這本書作者的意思，他認為轉基因食品是安全的，就算你對改變食物的基因或者加入了新的基因感到不安全，作者認為用基因編輯技術生產的農作物應該是不用擔心的。其實，轉基因食物並不能改變我們自身的基因，大家也看到了，科學家想改變基因都是費盡心機，我們吃進去的食物不大可能直接改變我們體內的基因的。至於轉基因的食物有沒有產生有毒物質，其實很容易就可以化驗出來的。

如果讀者到現在還不明白自己到底應該相信崔永元還是方舟子的話，我這兩天的努力算白費了。我這裡所做的就是把基本知識用我認為最淺顯的白話說出來，結果留給讀者去判斷。如果你非要相信「隔壁王大媽吃了2個月茄子治好了食道癌」這種類型的微信文章，我也無話可說。

看到這裡，我們介紹基因技術的文章也差不多要結束了，大家可以清楚地看到，目前科學家還只是利用一些技術改變一些基因，還沒有像科幻電影中描述的那樣可以隨心所欲的設計和製造出我們想要的基因，生產出所謂的變重生物。

未來怎麼樣，我們拭目以待，目前的新一代基因編輯技術註定將要反覆刷新我們的認知，改變我們的生活。對科學研究如此，對農業生產亦是如此。對人類自身而言，它的影響也註定會深刻而久遠。

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