甩不掉的「魔咒」，高血糖代謝記憶

前幾天我在門診接診了這樣一位患者：男性，62歲，2型糖尿病病史12年，初診糖尿病時空腹血糖12mmol/L，沒有什麼明顯不適癥狀，所以雖然確診了糖尿病卻一直不太重視，未規律服藥。4年前因為糖尿病眼底病變進行了激光治療，這時候才開始重視並規律服藥，血糖雖然控制達標，但是似乎仍舊沒有擋住併發症進展的腳步。最近1個月該患者反覆出現活動後胸悶，在門診查HbA1c為7.2％（略高於指南要求的控制目標），行冠狀動脈CTA檢查提示「迴旋支狹窄90％」，患者說最近幾年自己也定期監測血糖，血糖控制尚可，為什麼還是會出現心血管的併發症？究其原因就是這甩不掉的「魔咒」——高血糖代謝記憶。

作者： 中日友好醫院內分泌科王昕

嚴格控制血糖要「只爭朝夕」

糖尿病是一種由於胰島素分泌缺陷和/或作用障礙導致的以高血糖等為特徵的代謝紊亂症候群，疾病初期癥狀並不明顯，常常被患者甚至一些非專科醫生所忽略。對於早期這些不痛不癢的癥狀，很難引起患者的重視，而對於內分泌的醫生來說，應該對初診糖尿病的患者多勸說兩句，希望他們早期就嚴格控制血糖，因為大量循證醫學證據也顯示糖尿病的早期控制可讓患者更多受益。

相關研究結果STENO-2研究是一項隨機、開放、平行對照試驗，將160例2型糖尿病患者分為常規治療組和強化治療組。強化治療組接受生活方式干預，對高血糖、高血壓、血脂紊亂、微量白蛋白尿等進行藥物治療，同時用阿司匹林作為心血管疾病的二級預防。隨訪8年，觀察這些患者發生心血管事件、非致死性心梗、非致命性中風、血運重建、截肢等複合事件的發生率。結果顯示常規治療組80例患者中35例發生85次事件，顯著高於強化治療組（強化治療組80例患者中19例發生33次事件）[1]。ADVANCE研究顯示HbA1c每升高1％，微血管事件風險增加40％，大血管事件風險增加38％，全因死亡風險增加38％[2，3]。

UKPDS研究及DCCT研究結果提示：血糖水平與併發症顯著相關，其中UKPDS結果顯示HbA1c每下降1％，糖尿病相關風險下降21％，微血管併發症風險（如腎病及失明）37％，心梗風險下降14％，截肢或致死性外周血管疾病風險下降43％，卒中風險下降12％[4]。DCCT研究顯示強化降糖可以顯著降低大血管和微血管併發症[5，6] （見表1）。

表1 DCCT研究相關數據

註：1—隨訪17年的結果，2---隨訪6.5年的結果。

同時VADT研究[8]、ACCORD研究[9]、ADVEANCE[10]研究結果都顯示強化血糖控制，並未減少大血管事件風險或全因死亡風險。這為什麼不同於以往的UKPDS研究或DCCT研究的結果呢？對比這些研究的基線資料不難看出VADT研究、ACCORD研究、ADVEANCE研究入組時患者的病程都較長。也就是說長病程的2型糖尿病患者想要通過短期強化治療使心血管獲益是不現實的，這時候還需要考慮HbA1c以外的情況。而且不同年齡心血管風險的患者，強化降糖的結局不同[11]。

高血糖代謝記憶，甩不掉的「魔咒」

糖尿病患者如果長期處於高血糖狀態，即使後來採取有效措施控制好血糖，仍易發生糖尿病相關的併發症，這種現象被稱為「代謝記憶（metabolic memory）」。在上述VADT研究中我們就看到了這樣現象。患者在進入VADT強化治療組前，由於血糖控制不佳（未嚴格控制血糖）建立了不良代謝記憶，即使日後進行強化降糖治療（進入VADT強化治療組之後），血糖得到控制，患者仍然容易發生心血管併發症[8]。

但是對上述研究進行薈萃分析表明：強化降糖顯著降低非致死性心梗風險，顯著降低冠心病風險[12]。同時，這些研究的薈萃分析也表明越早嚴格血糖控制，心血管死亡風險越小[13]。因此早期強化控制血糖對於大多數糖尿病患者來說是非常重要的（見圖1）。

圖1 影響強化降糖的心血管獲益的多種因素

糖尿病管理要多管齊下

糖尿病的防治目標分為兩大部分，一是以消除糖尿病癥狀和防止急性代謝併發症為目的的近期目標，另一個更為重要且需要長期堅持的是以預防慢性併發症，提高患者生活質量，延長壽命為目的的遠期目標。上面提到的患者就是忽略了遠期目標的控制。以下表2是HbA1c與大血管、微血管併發症及全因死亡的關係[2]。

表2 ADVANCE研究HbA1c水平與大血管、微血管併發症及全因死亡的關係

其實，我們除了嚴格控制好糖尿病患者的血糖之外，還應該關注患者的血脂、血壓、血凝等多個因素，只有各項指標都達標了，才能更好的控制糖尿病，預防併發症。

參考文獻：

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[6]DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329(14):977–986.

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[8]Del Prato S. Megatrials in type 2 diabetes. From excitement to frustration? Diabetologia. 2009 Jul;52(7):1219-26.

[9]ACCORD study group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.

[10]ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72.

[11]Control Group, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009 Nov;52(11):2288-98.

[12]Ray KK, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2009 May 23;373(9677):1765-72.

[13]Mannucci E, et al. Prevention of cardiovascular disease through glycemic control in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009 Nov;19(9):604-12.

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