ADA年會Banting科學成就獎帶給我們什麼啟示

作者：

天津醫科大學代謝病醫院 鄭少雄

中國人民解放軍301醫院 谷偉軍

內容提要：美國糖尿病學會（ADA）科學年會發布的Banting科學成就獎是授予那些在糖尿病的認知、治療和預防領域做出長期貢獻的傑出學者，是科學成就最高獎項之一。2017年Banting科學成就獎授予哥倫比亞大學內科外科醫師學院糖尿病研究中心主任Domenico Accili教授，表彰他多年來在對糖尿病發病機制的認知方面所做出的傑出貢獻。

Acilli教授發表230篇論文，他進一步闡明肝糖產生機制，胰島素B細胞的去分化進行了大量深入的研究，無論動物實驗，還是人器官供體的研究，他和他的研究團隊證實了胰島β細胞去分化而不是或不完全是β細胞凋亡或死亡。他們的研究證實，胰島β細胞去分化不僅會翻轉到祖細胞狀態，還可以轉化為其他的內分泌細胞如分泌高血糖素的α細胞。

Accili 在6月11日作了糖尿病的新生物學演說，講演的主要內容簡介如下。

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四十年回顧

首先他回顧了1977-2017這40年糖尿病研究和治療進展和曲折的歷程。

降糖藥物層出不窮，聯合治療廣泛使用，但是對於糖尿病本身，這些治療多陷於困境，因為這些治療既不能逆轉也不能改變糖尿病，其根本原因是這些治療未能解決糖尿病的兩個關鍵病因：胰島素抵抗和B細胞功能衰竭。此外，近年對降血糖藥物的心血管安全性的要求，成為某些降糖藥物的軟肋。但是現代生物學已經成為解密諸多疾病成因的強大工具，對於糖尿病病因的認識也不例外，對胰島素抵抗和胰島β細胞衰竭的認識已達關鍵時刻，可以說已具備設計新一類藥物並且根除糖尿病病因的能力。

2

FoxO1與胰島素和高血糖素

近年對胰島素作用的認識，焦點已經從細胞膜作用轉移到細胞核，並且尋找哪些依賴胰島素的轉錄因子，其中最重要的發現就是一種穿梭在細胞膜和細胞和之間的轉錄因子FoxO（Forkhead box O）。胰島β細胞的關鍵調控因子。

胰島素與其膜受體結合，進入胞漿，繼而通過胰島素受體底物（IRS）結合，然後通過PI3K/AKT 通路，調控FoxO1中蘇氨酸，絲氨酸的磷酸化進出細胞核，進而調控葡萄糖激酶和葡萄糖-6-磷酸酶影響糖代謝。胰島素受體和FoxO1之間有平衡環攀（Homeostatic loop），胰島素和FoxO之間有諸多相互關係。

因此，在不同環節抑制FoxO1就可能改變甚至恢復胰島素敏感性（圖1）。因此開發小分子選擇性的FoxO抑制劑有可能成為糖尿病藥物治療新的領域。這些小分子抑制劑應該在降低葡萄糖-6-磷酸酶的同時，升高葡萄糖激酶。

圖1A 胰島素對葡萄糖激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的雙向調節

圖1B 胰島素和FoxO 相互涼席對體內多功能的影響

圖1C 和FoxO1抑制後對的糖脂代謝平衡的影響

3

糖尿病的病因——胰島β細胞是衰竭了嗎

眾所周知，胰島素抵抗和胰島β細胞衰竭是2型糖尿病的主要病因，特別是β細胞衰竭是糖尿病發生髮展的主要原因。 但是在臨床上經過強化生活方式或者強化藥物治療，糖尿病病情逆轉或者臨床緩解的病例。真正的胰島β細胞功能衰竭了嗎？Accili教授對此進行了大量深入的研究。首先他強調2型糖尿病的胰島3項關鍵的異常：1）胰島素對於刺激的反應受損；2）胰島β細胞質量（mass）受損；3）不適當的胰高血糖素反應。

隨著對FoxO1研究的深入，Accili等發現在糖尿病進展過程中，β細胞中FoxO活性增加，胰島素顯著減少，對其中的內在聯繫尚不明確，對於FoxO核轉位是否與糖尿病發生有關，胰島素的變化和FoxO的變化是同時發生還是其中一種變化導致另一種的變化，還沒有明確的結論。Accili研究了糖尿病進展過程中不同階段的β細胞基因網路活性（gene network activity）發現在代謝失靈階段（inflexibility），FoxO1顯著增加，而隨著糖尿病的進展，在β細胞丟失、逐漸減少的過程中，原始細胞特徵的細胞顯著增加（圖2），即β細胞的去分化現象（dediffeneration）。他們還發現β細胞去分化的同時，具有α細胞特徵的細胞增加，β細胞向α細胞轉化。這一重要發現是近年糖尿病β細胞研究的重大進展。所謂去分化就是在細胞形成過程中，並沒有按照程序分化為具有激素分泌的功能β細胞，而是處於其原始細胞狀態（progenitor cell），此類細胞並不具備分泌胰島素的能力。

圖2 胰島β細胞衰竭進展的階段：

在代謝失靈（inflexibility），FoxO1急劇增加，隨著β細胞的逐漸丟失，祖細胞特徵和ɑ特徵樣細胞逐漸增加，FoxO1具有促進代謝靈活性作用。

Accili教授認為，對去分化這一概念的認識並不是深奧生物學的發現，而是來自臨床患者治療的實踐（部分病人強化治療後的臨床緩解或者逆轉）。

Accili等通過遺傳標記和免疫化學的方法進行細胞示蹤試驗，結果發現，糖尿病發生源自β-細胞去分化為原始細胞（progenitor cells）或轉化為其他分泌激素的內分泌細胞如類ɑ-細胞。說明β-細胞並沒有衰竭或者死亡（圖3）。

圖3 細胞示蹤結果證實糖尿病的發生是由β-細胞去分化所致，而非丟失（上）和人2型糖尿病患者胰島β細胞去分化的證據（下）。

Accili等對人的2型糖尿病（器官提供者）胰島β細胞的研究也明確證實了β細胞去分化和轉化為其他內分泌細胞是2型糖尿病的重要特徵。糖尿病供體胰島素-陽性細胞下降32%（從77% 到53%）（P＜1X10-6），Gcg-陽性細胞增加68%（從22%到37%）（P=0.009），使得α- to β-細胞比值從33%增加到63%。（P=0.0002）。（藍色字體這一段引自Accili 2016年發表的文章）。胰島β細胞去分化和轉化這一重要發現為糖尿病早期強化治療後的臨床緩解或者逆轉找到了實驗室證據，為糖尿病的合理治療奠定了基礎。

4

新的增敏劑的合成

利用葡萄糖-6-磷酸酶和葡萄糖激酶之間的平衡，開發一類能夠控制其基因調控的選擇性小分子FoxO1抑制劑，可有助於開發新類型的胰島素增敏劑。這種新一代增敏劑可以調控胰島素信號轉導的關鍵環節，選擇性的抑制胰島素抵抗，選擇性的調控肝臟葡萄糖產生和脂類的生成將成為可能。（圖4）

圖4 選擇性小分子FoxO 抑制劑--新一代增敏劑的研發

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腸道內分泌細胞和1型糖尿病的治療前景

Neurog-3-FoxO 基因敲除（NKO）小鼠的腸道發現了含有胰島素的細胞。人體腸道有腸道內分泌（enteroendocrine ）細胞。這些腸道內分泌細胞具有潛在胰島素分泌的功能，為糖尿病的治療展示了新的途徑。

特別值得關注的是，腸道享有免疫特權，得自腸道的β-細胞可能會逃逸免疫監視，而且腸道內分泌祖細胞可由幹細胞穩定的產生，因此其來源不受限制，為開發腸道內分泌細胞-分泌胰島素的β-細胞創造了條件。

圖5 A、B Neurog-3-FoxO 基因敲除（NKO）小鼠

圖5C 人的腸道發現分泌胰島素的腸道內分泌細胞

Accili 教授在講演最後發問，2021年我如何治療糖尿病，他選擇了三點：

1.選擇性胰島素增敏劑；2.預防β-細胞去分化；3.以腸道為靶的FoxO 抑制劑治癒1型糖尿病。

Accili的研究成果從理論上證實了糖尿病初期經過強化生活方式或者藥物治療獲得臨床緩解或者糖尿病逆轉這一臨床現象的生物學基礎，為糖尿病的治療開闢了新的途徑，大大改變了學界對糖尿病發病機制的認識。他對腸道內分泌細胞的研究證明，腸道內分泌細胞可以逃逸免疫監視，具有產生胰島素的能力，為1型糖尿病的治療提供了可能。

（製圖 史作鵬）

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