糖尿病膀胱功能障礙的臨床治療及康復進展

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導讀

糖尿病(DM)是老年人常見的慢性疾病，下泌尿道(LUT)相關併發症是DM 常見的併發症，其中以糖尿病性膀胱病(DCP)最為常見，DCP或稱糖尿病膀胱功能障礙（DBD)、糖尿病神經源性膀胱(DNB)等。

糖尿病膀胱功能障礙的臨床治療及康復進展

紀任欣謝湘華陳文華

糖尿病(diabeticmellitus，DM)是老年人常見的慢性疾病，下泌尿道(lowerurinarytract，LUT)相關併發症是DM常見的併發症，其中以糖尿病性膀胱病(diabeticcystopathy，DCP)最為常見，DCP或稱糖尿病膀胱功能障礙(diabeticbladderdysfunction，DBD)、糖尿病神經源性膀胱(diabeticneurogenicbladder，DNB)等[1]。現將DBD的臨床治療及康復進展綜述如下。

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發病機制

DBD是指一組多發於長期血糖控制不佳的膀胱癥狀，屬於DM神經病變引起的下尿道併發症。由於DM患者多為中老年人群，而該群體中同樣能夠引起排尿障礙的病理生理因素如前列腺增生症，神經系統疾病以及膀胱生理性功能退化十分常見，因此DBD在中老年患者中尤其突出[2]。DBD具有廣泛的臨床表現，患者可無癥狀，或有排尿障礙以及表現各異的膀胱過度活動症，如膀胱墜脹感、壓力性尿失禁和溢出性尿失禁等。早期DBD同時兼有膀胱過度活動及容受性障礙，並以代償性膀胱肥大以及相關的肌源性和神經源性改變為特徵[3]。

隨著時間的推移，由於患者長期處於高血糖狀態，DBD 也會進一步發展。目前的觀點認為引起DBD 的病理生理學機制來自多方面，包括膀胱逼尿肌( detrusor smoothmuscle，DSM)功能障礙、自主神經損傷、尿道上皮病變等。(1)肌源性機制：當受氯化鉀和碳醯膽鹼的刺激時，DSM的收縮減弱，這與高血糖狀態的持續時間以及血糖的高低亦有關係[4]。此外，有研究表明毒蕈鹼的受體數量的變化同樣能夠影響DSM的收縮性[5]。(2)神經源性機制：機體對膀胱功能的控制緣於自主神經、軀體傳入及傳出神經之間複雜的相互協作。位於膀胱和L6至S1背根神經節中包含有控制膀胱的傳入神經元，而DM患者該處的神經生長因子顯著減少[6]。(3)尿道上皮病變機制：尿道上皮覆蓋著具有減少細菌黏附作用的硫酸化糖胺聚糖層，長期處於高血糖狀態的患者一旦發生感染，尿道上皮的這層防禦屏障將被破壞，有毒物質繼而侵犯上皮下組織，最終引起尿頻、尿急、尿痛的膀胱刺激征[7]。

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臨床治療進展

目前國內外對於DBP的治療目的主要針對保護腎臟和輸尿管、改善臨床癥狀以及預防和控制尿路感染[8]。

2.1藥物治療

2.1.1抗膽鹼能藥物：抗膽鹼能藥物的抗毒蕈鹼效應是治療膀胱過度活動症的基礎。研究表明，由於DM 患者的DSM 的毒蕈鹼受體密度增加[9]，以及對鈣離子的高度敏感性[10]，DM 患者DSM 的毒蕈鹼效應異常亢進。抗膽鹼能藥物就是通過拮抗乙醯膽鹼作用於DSM 細胞上的M2、M3 受體，從而減少了逼尿肌的收縮並控制其不自主收縮，而不影響正常排尿[11]。常用藥物有：托特羅定、索利那新、曲司氯銨等。

2.1.1.1托特羅定：托特羅定是一種傳統的競爭性毒蕈鹼受體拮抗劑，對M 膽鹼受體具有高選擇性，對其他神經遞質的受體和潛在的細胞靶點(如鈣通道)的作用或親和力很弱[11-12]。吳士良等[12]的一項針對膀胱過度活動症患者的隨機對照臨床研究證實，口服托特羅定片2 次/d，每次2 mg，服藥6 周后患者24 h 平均排尿次數減少、平均尿失禁次數減少、平均每次尿量增加。

2.1.1.2索利那新：索利那新屬於新型抗膽鹼能藥物。目前有多項臨床研究均證實索利那新在治療DSM 過度活動症方面安全有效，可以改善尿失禁，減少排尿次數[13]。另有一項隨機、雙盲的研究表明，在療效及安全性方面，索利那新優於托特羅定[14]。

2.1.1.3曲司氯銨：曲司氯銨是一種非選擇性抗毒蕈鹼活性的抗膽鹼能藥物。曲司氯銨有2 個獨特的葯代動力學特性：(1) 屬於季銨類化合物。季銨類化合物對中樞神經系統的滲透性極小，因此曲司氯銨較少引起認知障礙。(2)不由細胞色素P450 系統代謝。因此其受藥物間的相互影響少。目前曲司氯銨已被認為是不耐受奧昔布寧的患者的最佳替代品[15]。

2.1.2神經修復類藥物：神經生長因子對維持交感神經的正常功能十分重要。持續高血糖患者膀胱內的神經生長因子合成減少，同時作用於腰骶背根神經節的神經生長因子亦缺乏[1]，最終引起患者膀胱功能障礙。

彌可保即甲基維生素B12，參與合成卵磷脂和乙醯膽鹼，促進髓鞘形成和軸突的再生，有助於DM神經病變損傷神經的修復[16]。國內楊玉華等[16]對34 例DBD 患者採用彌可保500 μg、維生素B1100 mg，肌注，1 次/d 治療，結果顯示多數患者癥狀均有改善。甲鈷胺也有促進神經組織內的核酸、蛋白質及脂肪代謝的能力，有修復神經病變、提高神經傳導速度、改善DSM 和尿道括約肌的功能[17]。常用劑量為甲鈷胺注射液1000 μg 加生理鹽水150 ml 膀胱灌注，夾管40min 後放液，1 次/d[18]。

2.1.3抗抑鬱類藥物：三環類抗抑鬱葯已被廣泛運用於治療膀胱過度活動症，並有數據指出其對改善DM 自主神經功能紊亂亦有效[19]。

常見的有米帕明及丙咪嗪。這類藥物通過腎上腺素能神經末梢抑制去甲腎上腺素和血清素的再攝取，導致尿道平滑肌收縮增強、DSM 則表現為舒張增強。除了阻止胺類物質再攝取，丙咪嗪還有放鬆平滑肌作用，從而增加膀胱的存儲量。需要注意的是，三環類抗抑鬱葯可引起嚴重的併發症，如藥物依賴、某些心血管疾患，因此在運用前需仔細權衡利弊。

2.1.4其他

2.1.4.15-羥色胺(5-HT)受體激動劑：5-HT4 受體激動劑通過促使神經元釋放乙醯膽鹼，加快神經衝動在神經肌肉接頭傳遞，增加膀胱平滑肌的收縮頻率和振幅，從而增強DSM 的收縮強度，減少膀胱剩餘尿及排尿次數[20]。童向前等[21]應用莫沙比利10 mg 口服，3 次/d，治療30 例DBD 患者，2 周后有效率達90%。

2.1.4.2強氧化劑：目前對於DM神經病變發生機制的研究多種多樣且尚不明朗，其中最被認可的為氧化應激理論。高血糖刺激多元醇通路，導致高級糖基化終產物(AGE)的形成，誘導產生活性氧自由基，從而產生氧化應激效應，進而誘發DM性神經病變[21]。國內有學者認為α-硫辛酸屬於天然強效抗氧化劑，能夠清除氧自由基，再生抗氧化物質，從而減弱氧化應激效應，修復神經病變[22]。然而國外一項動物實驗卻未能得出明顯的陽性結論[23]。

2.2手術干預

2.2.1膀胱造瘺術：膀胱造瘺術是目前應用較多的手術方法，具體方法是在恥骨上膀胱作造瘺術，使尿液引流到體外。該術式不僅可以解除大量膀胱殘餘尿，而且能夠降低長期帶管感染的概率，保持上尿路的低壓狀態[24]，適用於有急性尿瀦留或尿道有嚴重感染的患者。

2.2.2骶神經調節術：即俗稱的腸道起搏器，該術式通過安裝一個臨時骶神經刺激引導器，採用低強度電流持續刺激骶神經叢，調節作用於外括約肌和盆底肌的體神經纖維，從而改善膀胱及尿道功能。通常情況下，完成該術式包括2 大步驟：首先必須在術前對患者的膀胱功能進行評估，然後試驗性地將引導器置入S3 骶神經孔，以1～4 周為1 個測試周期。在1 個周期過後再對患者進行評估，若好轉率＞50%則可進行下一步驟，即在患者臀部的軟組織內植入埋藏式起搏器[25]。

Daniels 等[26]的一項針對DM 患者的研究指出，其成功率在急迫性尿失禁患者為69.2%，在尿頻、尿急的患者為85.7%，而在尿瀦留患者則為66.7%。但同時，術後的感染風險也將提高。

2.2.3其他：膀胱頸切除術能夠保留外括約肌完整性，從而保證患者能夠正常控制排尿。適用於因DSM 收縮障礙引起的DBD。對於由於各種原因引起的膀胱出口處阻力增加的患者，可考慮選擇性陰部神經阻滯術[27]。

2.3行為療法一項隨機臨床試驗表明，改變生活方式在降低高危人群DM 的發病率方面比服用二甲雙胍更有效[28]。改變生活方式可包括以下幾點：(1)減脂：最近的一項研究通過對預防DM 的行為方式的分析得出的結論：體質量減少5%～10%的DM 患者，出現尿失禁癥狀的概率也大大降低[29]。(2)保持尿路清潔：尿道上皮和膀胱的神經有許多共同的受體和離子通道[30]，這意味著老年患者常見的尿路感染或損傷將會使DBD 的發生率大大增加。(3)飲食：國外有多項研究表明，在飲食中增加硫胺或環己長鏈脂肪酸的攝入可以預防DBD 的發生[31-33]。此外應避免攝入具有利尿作用的食物，如含咖啡因的飲料、酒精等。(4)健康教育：指導患者通過限制液體的攝入量，或將攝入集中在清晨及午後，以減少夜尿次數。

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康復訓練及理療

綜合康復治療技術作為一類非侵入性、無創的DBD復健策略已經越來越被國內外臨床醫師及研究學者重視。

3.1康復訓練

3.1.1盆底肌訓練：該訓練方法主要加強恥骨尾骨肌的肌肉張力，保持膀胱和尿道的正常，對於壓力性、急迫性和混合性尿失禁均有幫助。以凱格爾運動為例，在訓練之前，治療師需給予患者一些簡單的指令，以確保訓練到正確的肌肉，例如將手指插入陰道(女性) 或直腸(男性)，此時再囑患者收緊圍繞著手指的肌肉，找到憋尿的感覺。熟練後可撤離手指，囑患者有節律地收縮尿道口、陰部肌肉，收縮由陰道入口開始，再逐漸沿陰道上升，每上升1次就堅持3 s，重複10 次為1 組，每日3 組以上，逐漸增加到25 次為1 組[34]。

3.1.2排尿功能訓練：有意識地控制排尿(2～3 h 排尿1 次)，可補償缺乏排尿意識和反射的感覺障礙，重建排尿反射，刺激膀胱功能的恢復[35]。訓練方式：腹肌及會陰部肌肉行緩慢而有力的收縮和放鬆20～30 次，2 次/d，以增強排尿反射弧的敏感性[35]。

3.2理療儘管目前在國內物理療法已被廣泛用於臨床，並收穫一定療效，但國外對於諸如經皮膀胱電刺激、超短波療法等在治療DBD方面的研究卻十分缺乏。

3.2.1經皮膀胱電刺激：該技術目前已由膀胱治療儀為載體被廣泛運用於臨床，包括了單電極和雙電極經皮膀胱電刺激。衛中慶等[36]的一項隨機對照臨床研究結果顯示經皮低頻脈衝電刺激膀胱可有效減少或消除DBD 患者的膀胱殘餘尿，改善患者DSM 無力，且無明顯不良反應。

3.2.2神經電刺激：神經電刺激包括陰部神經、骶神經根和下肢神經電刺激。劉奕等[37]通過觀察體表骶神經電刺激結合脛神經電刺激對神經源性膀胱的療效發現：運用上述治療方法治療後患者24 h 尿失禁次數、每次排尿量及殘餘尿量均有改善。

3.2.3超短波：神經系統尤其是自主神經及內臟末梢神經對超短波反應十分敏感，能抑制交感神經和興奮迷走神經，當自主神經功能紊亂時，超短波能雙向調節神經的興奮性，增強尿意感及膨脹感，增強DSM 收縮力，改善排尿功能[38]。

3.3傳統理療中醫學認為DBD屬於「癃閉」、「勞淋」的範疇，主要表現為脾腎陽虛，瘀血內阻。患者脾虛不能升提，腎陽虛氣化無力，瘀血內阻則氣機升降受阻，導致水液蒸騰氣化障礙，停聚於膀胱，進而導致尿瀦留[39]，因此治以益氣活血、溫陽利尿為主。已有研究表明，採用針炙和(或)聯合中藥治療DBD，取得較好療效。[40-41]

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總結

DBD是比較常見的DM併發症，尤其多見於老年群體中。其臨床表現形式多樣，可有尿瀦留、壓力性尿失禁和溢出性尿失禁等。DM神經病變、DSM和膀胱上皮功能障礙都被證實是DBD的病理生理學基礎。而尿動力學則決定了DBD的臨床表現，並可指導治療方案的選擇。對於那些DSM過度活躍的病患，抗膽鹼藥物可能是一種選擇；而在DSM反射障礙的患者中，藥物治療的作用則十分有限。考慮到老年患者的全身情況及其他基礎疾病，手術干預僅在少數情況下作為最佳選擇。非藥物治療中，養成健康的生活方式將在很大程度上預防DBD的發生及發展，例如減肥、飲食結構的改變等。此外，近年來大熱的康復治療技術因其「簡、便、效、廉」的特點被廣大患者接受甚至推崇。而最值得欣喜的是，祖國醫學如中藥、針灸等對於治療DBD亦有一定療效。

[參考文獻]略

選自：《實用老年醫學》2016年8月第30卷第8期，系本平台首發，轉載請標明出處！

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