癌症的免疫療法——續篇

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本文作者Gigi是我認識的屈指可數的，對科學有真愛的生物學博士之一(畢業於哈佛)。

也是為數不多的，能夠深入淺出給外行解釋抗癌藥物開發這樣高端技術的專業人士。

《癌症的免疫療法》寫於2014年11月，現在兩年半過去了，這個領域取得了長足的進展，成為了製藥業最熱門的領域。

先總結一下過去兩年在這個領域裡被FDA批准的藥物：

2014 年9月 4日，Merck Keytruda 被批准用於已轉移的黑色素癌

2014 年 9月30日，BMS Opdivo 被批准用於已轉移的黑色素癌

2014年12月18日，Merck Keytruda 被批准用於所有黑色素癌

2015年 3月 4日，BMS Opdivo 被批准用於已轉移鱗狀非小細胞肺癌

2015年10月 2日，Merck Keytruda 被批准用於已轉移的非小細胞肺癌

2015年 10月 2日，BMS Opdivo 被批准用於已轉移的非小細胞肺癌

2015年11月23日，BMS Opdivo 被批准用於已轉移的腎細胞癌

2016年 5月17日，BMS Opdivo 被批准用於複發的經典霍奇金淋巴瘤

2016年 5月18日，Roche Tecentriq 被批准用於已轉移的膀胱癌

2016年 8月 5日，Merck Keytruda 被批准用於已轉移的頭頸部鱗狀細胞癌

2016年10月16日，Roche Tecentriq 被批准用於已轉移的非小細胞肺癌

2016年10月24日，Merck Keytruda 被批准作為一線藥物治療已轉移的非小細胞肺癌

2016年11月10日，BMS Opdivo 被批准用於頭頸部癌

2017年 2月 2日，BMS Opdivo 被批准用於已轉移的尿路上皮癌

2017年3月15日，Merck Keytruda 被批准用於典型霍奇金淋巴瘤

2017年 3月23日，EMD Serono BAVENCIO 被批准用在已轉移的Merkel 細胞癌

2017年 5月 1日，AstraZeneca IMFINZI 被批准用於已轉移的尿路上皮癌

2017年5月9日，EMD Serono BAVENCIO 被批准用於已轉移的尿路上皮癌

2017年5月10日，Merck Keytruda 被批准作為一線藥物和化療藥物結合治療已轉移的非小細胞肺癌

2017年 5月18日，Merck Keytruda 被批准用於已轉移的尿路上皮癌

2017年 5月23日，Merck Keytruda 被批准用於無法切除或已轉移的攜帶MSI-H或者

dMMR突變的實體瘤

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為什麼要不厭其煩把這些列出來呢？

一方面讓大家感受一下這個領域日新月異的氣氛.

另一方面這個單子里有不少可以說道的話題。

單子里被批准的有六大藥廠（Merck, Bristol Myers Squibb, Roche, Pfizer/EMD Serono, AstraZeneca）的五種葯 （Keytruda， Opdivo, Tecentriq, Bavencio, Imfinzi）。

這五種葯的靶子都是PD-1/PD-L1 這個pathway上的蛋白， Keytruda和 Opdivo抑制的是PD-1 這個受體 (receptor), Tecentriq, Bavencio和Imfinzi 抑制的是PD-L1 這個配體（ligand)。

特別值得一提的是Keytruda 在2017年5月23號被批准用在攜帶特定突變的實體瘤上，這是FDA第一次批准完全根據基因突變的檢測結果來用藥，而不是根據腫瘤的發源器官（比如說肺癌，乳腺癌，膀胱癌這都是根據發源器官來劃分的）來用藥。

這在癌症治療的領域裡有劃時代的意義。

上面這張圖裡有兩個細胞，一個是腫瘤細胞 （tumor cell), 一個是能殺死腫瘤細胞的免疫細胞，叫做細胞毒性T 細胞（Cytotoxic T cell)。

我在前面說過，腫瘤細胞之所以能有無限分裂的能力，是因為它的基因組裡積累了很多突變。

這其中一些變異的蛋白序列，能被T 細胞認出來。

但是光被T 細胞認出來不夠，因為腫瘤細胞還有一些抑制T細胞的法子，其中一種就是腫瘤細胞自己表達PD-L1這種配體， PD-L1聯接到T細胞表面的受體蛋白 PD-1上，就能抑制T 細胞的活力。

上面所說的三種葯，要麼靶子是PD-1， 要麼靶子是PD-L1, 原理都是阻斷這個信息通道。

再看這個單子，這幾種阻斷PD－1／PD－L1信息通道的藥物被批准使用的癌症, 往往是基因突變積累更多的癌症類型。突變多了，就更容易被T細胞認出來。

然而在基因突變積累最多的黑色素癌和鱗狀非小細胞肺癌患者中，阻斷PD－1／PD－L1信息通道的藥物也只對百分之二十到三十的患者有效。為什麼這些藥物不能對所有高突變的癌症患者都有效呢？另外這些藥物是不是完全對低突變的癌症患者沒有用呢？

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先討論第一個問題，為什麼這些藥物不是對所有高突變的癌症患者都有效?

簡而言之就是攜帶高突變的腫瘤也不全相同， 還有其他的因素。

前面我說T細胞認出了癌細胞上的突變，再把PD－1／PD－L1的信息通道阻斷，就能殺死癌細胞了，其實是大大簡化了。從下面這張圖裡可以看到，前面所說的只不過是免疫系統殺死癌細胞全過程中的最後一步。

免疫細胞有很多種，其中能殺死癌細胞的有好幾種，包括巨噬細胞（macrophage）, 自然殺傷細胞 (natural killer cell/NK cell)， 細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell)。

這幾種細胞中殺傷力最強的是細胞毒性T細胞，但這種T細胞非常特別，就是一生出來， 一個T細胞只能認出一種特定突變, 也就是說一個T細胞只能殺死攜帶一種突變的癌細胞。

就好比兩軍對陣，一支精兵（一個細胞毒性T細胞）只認準對方大軍里的一個人（攜帶一種突變的癌細胞）打。

T細胞是主力選手，還有很多輔助部門後勤部隊，就跟拳擊選手似的，中場休息時一堆人圍著伺候，有教練，有喂水喝的，有按摩的。

所有這些後勤部隊的共同目的都是一個，怎樣把一個不認識對手的新兵訓練成能認出敵人並具有超強殺傷力的老將。

後勤部隊里最關鍵的是擔任哨兵工作的抗原呈遞細胞（antigen presenting cell/APC)。一個T細胞命中注定只能認出一種突變，但它必須依靠抗原呈遞細胞的幫助，才能認出這個突變。

抗原呈遞細胞也有很多種，最能幹的叫作樹突細胞(dendritic cell/DC)。

圖片由本文作者gigi製作

上面這張圖描述的是cancer immunity cycle。

在這個過程中

第一步

死亡的癌細胞釋放出含有突變的抗原（antigen）。

第二步

樹突細胞好比是哨兵，侵入敵營捕捉到含有突變的抗原。

第三步

捕捉到癌細胞抗原的樹突細胞回到新兵訓練營－－淋巴結(lymph node) 里，激活或者說喚醒細胞毒性T細胞。也就是說只是沒到新兵營之前，T 細胞不知道自己對手的存在, 而且非常孱弱, 基本上沒什麼殺傷力。樹突細胞不僅帶來了癌細胞突變的消息，還幫助T細胞裝備升級, 大大提高殺死腫瘤細胞的能力。

第四步

認得癌細胞特定突變的T細胞自我克隆(clonal expansion)，變成一隻精兵隊伍。

第五步

這支精兵隊伍進入血液循環系統四處闖蕩，尋找癌細胞的蹤影。

第六步

很關鍵，是T細胞進入腫瘤組織也就是深入敵營的過程。

腫瘤基本上可以分為兩大類，「熱腫瘤」 and 「冷腫瘤」。 所謂「熱」， 就是有免疫細胞侵入有發炎反應的腫瘤。相對而言，「冷」就是免疫細胞被擋在腫瘤外部無法滲入的狀態。

目前的認識是，對阻斷PD－1／PD－L1通路

的藥物反應最好的腫瘤除了積累的突變多，還有以下兩個特點：

1

腫瘤里表達了PD－L1，說明PD－1／PD－L1這個信息通路已經被激活了

2

腫瘤是「熱」的，侵入大量免疫細胞特別是細胞毒性T細胞（Cytotoxic T cell)

就是說免疫系統殺死這些腫瘤細胞萬事俱備，只欠東風了。而這東風就是能阻斷PD－1／PD－L1這個信息通路的藥物。

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接下來討論第二個問題，癌症的免疫療法是不是完全對低突變的癌症患者沒有用？

高突變之所以有利於免疫療法，從根本上說是因為突變多的腫瘤具備了被免疫細胞特別是T細胞識別出來的潛力。

那麼對於低突變的腫瘤，治療方法就是人為地幫助免疫細胞認出癌細胞。

這種治療手段又可以分為幾大類，有細胞療法，抗體療法, 還有癌症疫苗療法和溶瘤病毒療法。

前面說過，免疫系統殺死癌細胞起關鍵作用的有兩類細胞，一種是抗原呈遞細胞特別是樹突細胞， 另一種是細胞毒性T細胞。相對應的，細胞療法基本上都是針對這兩種細胞。

前幾年FDA批准了Dendreon 公司的Provenge ， 就是針對樹突細胞的療法，把前列腺癌患者體內的免疫細胞提取出來，在體外人為地把腫瘤抗原輸送給樹突細胞，再把激活的樹突細胞注射回患者體內。

針對細胞毒性T細胞的療法，主要就是CAR－T （Chimeric antigen receptor－T cell）這一類的手段。

前面說過, 細胞毒性T細胞只能認出並殺死表達一種特定突變的癌細胞。 CAR－T的思路就是用轉基因的方法，人為地幫助T細胞認出癌細胞來。作法呢，是先提取出癌症患者體內的免疫細胞，在體外分離出T細胞來，然後用轉基因的方法，在T細胞表面表達出能認出癌細胞的人工合成受體（Chimeric antigen receptor）， 再把這種T細胞注射回患者體內, 讓它們去和癌細胞拼殺。

CAR－T領域過去十年有很大進展，特別是在對各種類型血癌的治療上，取得了相當好的成績。

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然而用CAR－T治療實體瘤 (solid tumor)，還是一個沒有攻克的難關。

為什麼實體瘤這麼難治呢？

血癌細胞在血液循環系統里，注射回患者體內的CAR－T 細胞也在血液循環系統里巡邏，比較容易認出癌細胞然後貼身搏殺。

而實體瘤細胞，往往有很多物理的和化學的防禦機制，一方面給CAR－T細胞深入腫瘤內部製造屏障，另一方面通過各種手段讓滲入的CAR－T細胞失去活性。

最近在CAR-T細胞治療實體瘤方面，也取得了一些突破，有一些一期臨床實驗結果相當不錯。往後CAR－T療法發展的一個方向，就是把CAR－T和阻斷PD－1／PD－L1通路的抗體結合起來使用。

CAR－T療法，就好比是高級服裝訂製，要對每一位患者量體裁衣，單獨治療。高級服裝訂製，一方面衣服做出來可能特別合身，但另一方面手續繁複很難大規模批量生產。做CAR－T臨床實驗的主力，還不是各大藥廠，更多的是各個獨立的醫療研究機構在做。這也好理解，手藝高超的裁縫往往獨立門戶，提供高級服裝訂製的服務。

CAR－T的臨床實驗也有一定風險性，出了不少醫療事故。原因是體外激活的CAR－T細胞殺傷力太強，注射回某些患者體內後引起了強烈的系統免疫反應，從而危及生命。

目前國內也有不少CAR－T的早期臨床實驗， 是否值得參加要具體情況具體分析。有正規的大型醫院主持的，在國家食品衛生監督管理總局登記在冊的臨床實驗，也有一些掛羊頭賣狗肉以細胞免疫療法為幌子招攬欺騙患者的例子。

前段時間魏則西事件就是一例。

幫助免疫細胞認出腫瘤突變的抗體療法，叫做T cell engager， 原理和CAR－T相似。

下面這張草圖，比較的就是CAR－T和 T cell engager兩種方法。

圖片由本文作者gigi製作

CAR－T

CAR－T 是細胞療法，把患者體內的T細胞提取出來，用轉基因的方法在T細胞上表達能認出癌細胞的蛋白(CAR/chimeric antigen receptor), 再把轉基因的T細胞注射回患者體內。

T cell engager是抗體療法，給患者直接注射一種能同時認出癌細胞和T細胞的雙特異性抗 (bispecific antibody)。

這種雙特異性抗體不但能同時認出癌細胞和T細胞，還能把兩種細胞緊密連接在一起，從而達到激活T細胞，讓它殺死癌細胞的作用。

T cell engager

美國安進公司 (Amgen) 2014 年底被批准的新葯Blincyto， 是目前唯一被FDA批准的T cell engager類藥物。

CAR－T和T cell engager 兩種治療方法，原理相似， 兩者之間的異同就好比是高級服裝訂製和批量服裝生產，各有利弊。

我個人認為，因為批量生產和直接注射的特點，長遠來說能對癌症治療領域帶來根本性變革的是T cellengager。CAR－T方法好比是探路先鋒，進行CAR－T實驗的醫療機構不必有批量生產的能力，所以能更快更有效地嘗試針對不同的癌細胞抗原（tumor antigen）進行治療，也是癌症免疫療法中不可或缺的一員。

最後簡單介紹一下癌症疫苗療法和溶瘤病毒療法。

回到cancer immunity cycle這張圖，癌症疫苗療法針對的是這個循環里的第一步，就是激活樹突細胞， 敲響免疫系統的警鐘。方法呢，就是把癌細胞抗原（tumor antigen）以各種方式直接輸送給患者體內的樹突細胞。

溶瘤病毒療法是把循環里的第七步和第一步結合在一起了，給患者注射能專門殺死癌細胞的病毒，死亡之後癌細胞的碎片又起到了激活樹突細胞的作用，一舉兩得。

圖片由本文作者gigi製作

作者的話

癌症的免疫療法續篇就寫到這裡吧。

這個領域日新月異，我期待著不久的將來再給大家寫第三篇。

gigi 於2017年6月

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本文非註明圖片來自網路

友情編輯：品品

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