盤點近期有關大腦健康的研究進展

最新 06-30

2017年6月26日/生物谷BIOON/---本期為大家帶來的是有關大腦健康的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

最近，來自達克薩斯大學醫學院的研究者們找到了大腦在發育過程中腦細胞連接的定向分化以及長期時間內的功能維持的原因，相關結果發表在最近一期的《Science Signaling》雜誌上。

與其它的網路相似，大腦內部存在多個具備不同功能的區域，例如感知信息，控制機體運動以及形成記憶等等。為了連接不同的區域，共同完成一個較為複雜的工作，大腦需要形成巨大的網路將上述區域進行覆蓋。

Krishna M. Bhat等人發現一類叫做Slit的蛋白質對於維持這一網狀結構十分重要，在缺失了Slit蛋白的情況下，大腦細胞間的網狀結構也就不復存在了。

研究結果發現Slit能夠通過與受體蛋白Robo相互作用，幫助腦細胞在正常軌道運行。此外，研究者們還發現這一信號是由一種叫做Mummy的酶所控制的。Mummy能夠對Slit進行修飾，從而保證其能夠分泌到細胞外側，此外，Mummy還能夠維持Robo在神經系統發育的各個時期的正確分布。

"雖然此前我們對Slit-Robo信號已經有了深入的研究，但研究的重點仍在於大腦發育的早期。我們的研究則表明上述信號對於維持這一神經網路同樣重要。這一發現對於防止隨著年齡增長出現的大腦功能紊亂具有重要的意義"。

這一研究是果蠅為對象進行的，但相關結果對腦的發育同樣具有借鑒意義。

doi:10.1016/j.cell.2017.05.034

小鼠腸道感覺細胞通過血清素直接與腸道神經元進行對話，讓大腦知道某些化合物是否存在。這些腸道細胞將腸道的內含物告訴大腦。但是對這種腸道-大腦對話的分子機制的認識因技術限制受到阻礙。如今，在一項新的研究中，通過研究小鼠腸道類器官和腸道組織切片中的一種關鍵的腸道感覺細胞（即腸嗜鉻細胞），來自美國加州大學舊金山分校等研究機構的研究人員揭示出哪些分子信號激活這些所謂的腸嗜鉻細胞（enterochromaffin cell），以及這些細胞如何將這些化合物的存在傳遞到中樞神經系統。相關研究結果於2017年6月22日在線發表在Cell期刊上，論文標題為"Enterochromaffin Cells Are Gut Chemosensors that Couple to Sensory Neural Pathways"。

腸嗜鉻細胞是一種腸上皮內分泌細胞。它們是非常罕見的，僅占腸上皮的1%不到，但是負責產生身體90%的血清素產生。有人已提出這些細胞發揮著化學感測器的作用，檢測腸腔中的分子，並且作出反應，分泌血清素來觸發神經元控制的腸道運動、收縮和疼痛。但是這些腸腔分子可能是什麼，血清素如何發揮它對神經元的影響，仍然是未知的。

論文共同通信作者、加州大學舊金山分校神經科學家David Juliu說，"問題在於血清素僅是擴散出去與遠處的神經元相互作用？或者神經元和腸嗜鉻細胞之間也存在點對點連接？"他說，這樣的突觸連接是有先例的，並且解釋道，已有人報道一組相關的腸上皮細胞（被稱作腸內分泌細胞）與神經元之間存在直接的突觸連接（Journal of Clinical Investigation, doi:10.1172/JCI78361）。

鑒於腸嗜鉻細胞的罕見性，科學家們很難在體內研究它們。因此，Julius和同事們利用一種近期開發的體外類器官方法在培養皿中再現腸道組織的複雜性。

在來自小鼠的腸道類器官中，Julius團隊研究了腸嗜鉻細胞的電生理學性質、蛋白表達和血清素分泌等等。他們發現這些細胞表達電壓門控離子通路，而且是電興奮性的（它是感覺細胞的一種特徵）。

隨後，通過篩選30種可能的腸腔化合物，他們發現幾種化合物能夠觸發腸嗜鉻細胞興奮。它們是異硫氰酸烯丙酯（在山葵和其他的芥菜中發現的一種刺激劑）、異戊酸（腸道細菌產生的一種脂肪酸）、兒茶酚胺類激素（多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素）。

Julius團隊繼續證實腸嗜鉻細胞表達這些化合物的相關受體，而且證實化合物誘導的這些細胞激活促進血清素釋放。

接下來，利用來自含有熒游標記腸嗜鉻細胞的小鼠的腸道組織樣品，Julius團隊研究了這些細胞與神經元的關係。他們發現讓表達血清素受體的神經元激活似乎是通過與腸嗜鉻細胞之間形成突觸連接實現的，而且腸嗜鉻細胞表達突觸前蛋白，而附近的神經元表達突觸後蛋白。這些結果都表明這兩種細胞彼此之間直接交談。再者，利用去甲腎上腺素或異戊酸刺激腸上皮會觸發這些神經元的活性。

腸嗜鉻細胞與神經元形成突觸連接的這一發現表明腸道與大腦之間存在直接的連接。這種連接使得信號傳遞在幾微秒而不是幾分鐘內完成。不過，針對腸道如何與大腦交談，以及大腦、腸道或者這兩種器官發生差錯時會發生什麼，仍然有很多東西是未知的。

最近一項由CAMH研究者們作出的大腦成像研究首次揭示了患有強迫症（OCD）的患者大腦炎症反應相比健康人群有30%的升高。相關結果發表在《JAMA Psychiatry》雜誌上。這一研究對於治療該類精神紊亂疾病具有重要的指導意義。

炎症是身體對感染或損傷的應激反應，能夠幫助機體儘快恢復正常。然而，在一些情況下，免疫系統的激活會帶來負面的影響。根據最近的這一研究結果，通過降低炎症的有害效應，並提高其保護作用，能夠提高OCD患者的治療效果。在更早的一項研究中，Meyer博士發現患有抑鬱症的患者大腦炎症反應明顯升高，而OCD患者也具有相同的病理基礎。

由於目前的針對OCD的療法對三分之一的患者效果不佳，而OCD又越來越成為現代社會中常見的一類精神疾病，因此尋找新的治療手段十分迫切。

該研究囊括了20名患有OCD的患者以及20名健康人。研究者們利用一種化學熒光染料對激活狀態下的大腦中一類叫做星狀細胞的免疫細胞進行了標記，並且通過大腦成像的手段觀察了腦部不同區域的炎症反應。結果顯示，OCD患者的平均炎症反應強度比正常人群高出30%。

這一發現能夠為OCD的治療提供新的思路。"針對大腦炎症反應的藥物或許也能夠有助於OCD的治療。而我們需要搞清楚哪些因素造成了大腦炎症反應的發生，以及找到能夠降低炎症反應的方法，從而改進現有的治療OCD的手段"。

腦癌是一類十分嚴重的疾病，科學家們長期以來一直致力於尋找大腦腫瘤產生的原因，以及希望找到能夠阻止其發生的方法。

如今，一項研究發現腦癌患者腦部的microRNA編輯的能力受到的抑制，這意味著我們能夠通過修復大腦組織基因編輯的能力而延緩疾病的發生與發展。

MicroRNA是一類沒有編碼蛋白能力的鍛煉RNA分子，其對基因表達具有重要的作用。事實上，這類調控模式參與了30%的基因表達以及蛋白質產生的調控過程。

RNA分子的變化對於基因表達的微調被稱為"基因編輯"。眾多研究表明，基因編輯過程能夠改變基因組的信息轉錄的特徵，並且將基因的調控網路變得更加複雜化。

其中一類常見的microRNA的編輯是其中的腺苷轉變為肌苷，即"A to I"的編輯模式。研究者們認為A-TO-I的編輯對於生物體的正常功能具有重要的作用，尤其是細胞的發育以及穩態的調節。基因編輯發生紊亂，將會導致基因表達的變化，這一現象伴隨著許多種類型的癌症的發生，其中就包括腦神經膠質瘤。

在這一研究中，作者們採集了人類的大腦組織樣本，並且深入檢測了前額葉皮層、腦胼胝體以及膠質瘤組織的特徵。結果顯示，大腦的腫瘤樣本中"A-TO-I"的基因編輯能力出現明顯的下降，而健康的組織則顯示正常的水平。因此，作者認為這一變化或許與腫瘤的發生具有一定的相關性。

研究者們稱他們還需要更多的研究去揭示基因編輯能力的改變是如何導致腫瘤的發生的，另外，他們還希望能夠通過鑒定並恢復特定基因編輯的能力抑制腫瘤的形成。

相關結果發表在《Scientific Reports》雜誌上。

生活總是充滿了開心與失落：前一天你還在與心愛的人共享美味的晚餐或參加有趣的活動，後一天或許就會因為與同時或家人爭吵而悶悶不樂。不過，如果我們把上一件事中產生的情緒帶到下一件事中去時，會改變我們對新情景的看法，有時或許會帶來更糟的結果。

最近，來自威斯康星麥迪遜分校的研究者們發現大腦情感"溢出"時會發生的現象。他們第一次準確地找到了負責這一活動的大腦區域。這一發現發表在《Psychological Science》雜誌上。

在這一研究中，作者檢測了志願者們對同一張臉的兩種表情（前一種為展現微笑，後一種則為面無表情）進行觀察。利用經顱磁刺激（TMS）的手段，作者發現大腦的外側前額葉區域在活性受到抑制的時候會出現更多的情感"溢出"的現象。

這一發現能夠幫助我們進一步理解大腦功能的複雜性，以及其中負責情感處理的關鍵區域。TMS目前已經被批准用於治療抑鬱症，而這一工作也揭示了為什麼對前額葉區域的刺激能夠提高患者調節負面情緒的能力。

研究者們發現，當大腦的前額葉皮層區域完整的情況下，人們並不會發生多少情感溢出的現象，而當該區域活性受到TMS抑制的情況下，情感溢出的幾率就得到了明顯的增高。

此外，心理治療的相關研究結果表明提高心理調節能力以及促進前額葉區域與其它負責情感處理的中樞區域的聯繫能夠起到人們情感調節的能力。如果我們了解這些區域的相互關係之後，將會有利於進一步的精準治療。

doi:10.1126/science.aal3839

神經幹細胞持續存在於成年哺乳動物大腦中，並且在一生當中產生新的神經元。在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學和瑞士巴塞爾大學的研究人員報道遠距離的大腦連接能夠靶向幹細胞微環境中不同的神經幹細胞群體，並且促進它們發生分化，產生特定的嗅球神經元亞型。這允許在成年大腦中"按需"產生特定類型的神經元。相關研究結果於2017年6月15日在線發表在Science期刊上，論文標題為"Hypothalamic regulation of regionally distinct adult neural stem cells and neurogenesis"。

我們的大腦在一生當中產生新的神經元。多種刺激信號促進這種微環境中的神經幹細胞形成遷移到它們的作用部位的神經元。在一種模式小鼠中，巴塞爾大學生物中心的Fiona Doetsch教授及其團隊如今能夠證實作為對進食作出的反應，下丘腦中的進食相關神經元促進不同類型的神經幹細胞增殖和成熟為特定的神經細胞。下丘腦是很多生理學功能的大腦控制中心。

神經幹細胞產生嗅覺中發揮重要作用的神經元

神經幹細胞僅存在於大腦的少數區域中。最大的神經幹細胞池是室管膜下區（subventricular zone, SVZ），在那裡，靜止的神經幹細胞緊密地擠在一起。環境信號能夠促發神經幹細胞開始分化。這種室管膜下區的神經幹細胞給嗅球提供神經元。在嚙齒類動物中，每天將近100000個神經元從這種幹細胞微環境遷移到嗅球中。達到鼻子中的嗅覺刺激信號在嗅球中接受加工，隨後這種信號被發送到其他的大腦區域中。這種由多種嗅球神經元緊密交織在一起的網路在區分氣味中發揮著重要的作用。

遠距離激活神經幹細胞

每個神經幹細胞依賴於它在室管膜下區中的位置具有它自己的身份。儘管新的神經元持續地產生，但是微環境信號是否控制不同的神經幹細胞群體仍然是未知的。Doetsch解釋道，"我們在下丘腦和室管膜下區之間發現一種新的遠距離的區域化連接，並且證實飢餓和飽腹等生理狀態調節對特定的神經幹細胞群體招募，接著調節嗅球中某些神經元亞型的形成。"當這些小鼠禁食時，下丘腦中的這些神經細胞的活性下降，與之相伴隨的是靶神經幹細胞群體的增殖率也下降了。當這些小鼠再次進食時，這些情形都會返回到正常水平。改變進食相關神經元的活性能夠控制神經幹細胞的分裂。

這些研究人員進一步報道靶神經幹細胞亞群在嗅球中產生位於深處的顆粒細胞，這就為對環境產生適應性反應提供基礎。激動人心的是，這項研究的結果有可能表明來自不同的大腦區域中的神經迴路能夠調節不同的神經幹細胞群體來對不同的刺激信號和生理狀態作出反應。

doi:10.1126/science.aan4491

在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫學院和麻省理工學院的研究人員發現生命早期的應激（early life stress）通過一個參與情緒和抑鬱的大腦獎賞區域中持久存在的轉錄編程讓小鼠產生終生的應激敏感性。相關研究結果發表在2017年6月16日的Science期刊上，論文標題為"Early life stress confers lifelong stress susceptibility in mice via ventral tegmental area OTX2"。

這項研究著重關注表觀遺傳學，即研究並不是由從我們的父母中遺傳到的DNA編碼變化而是由調節我們的遺傳物質在何時、何處和在多大程度上被激活的分子導致的基因活性變化。這種調節部分上源自轉錄因子的功能。轉錄因子結合到我們的基因中的特定DNA序列上，從而促進或抑制給定基因的表達。

之前在人體和動物中的研究已提示著生命早期的應激增加抑鬱和其他的精神綜合征的風險，但是在此之前，將這兩者連接在一起的神經生物學機制仍然是個謎。

論文第一作者、西奈山伊坎醫學院弗里德曼大腦研究所菲什伯格神經科學系研究員Catherine Pe?a博士說，"我們的研究鑒定出在一個敏感的發育窗口期間遭受的應激讓小鼠在成年時對應激作出反應的分子基礎。我們發現破壞母鼠對幼鼠的照顧會導致幼鼠的中腦腹側被蓋區（ventral tegmental area, VTA，一種大腦獎賞區域）中上百種基因的表達水平發生變化，從而讓這個大腦區域處於一種類似抑鬱的狀態，即便在我們檢測到行為變化之前，也是如此。本質上，這個大腦區域產生一種潛在的且持續終生的抑鬱敏感性，而且這種易感性僅在遭受進一步的應激之後才會表現出來。"

特別地，這些研究人員鑒定出發育轉錄因子Otx2（orthodenticle homeobox 2）作為這些持久的基因變化的一種主調節物發揮作用。他們證實在敏感期（從出生後的第10天到第20天）遭受應激的幼鼠抑制VTA中的Otx2表達。儘管Otx2水平最終在成年時會恢復，但是這種抑制已調動這些持續到成年時的基因變化，這表明早年的生活應激破壞由Otx2協調的年齡特異性的發育編程。

再者，這些在生命早期的敏感期遭受應激的小鼠更可能在成年時出現類似抑鬱的行為，但是僅在成年時遭受進一步的應激之後才會出現。所有的這些小鼠在成年時遭受進一步的社會應激之前表現正常，但是應激的"二次打擊"更可能讓這些在這種敏感期遭受應激的小鼠出現類似抑鬱的行為。

為了測試Otx2確實導致這種應激敏感性，這些研究人員開發出病毒工具來增加或降低Otx2水平。他們發現在生命早期抑制Otx2表達足以引起成年時應激敏感性增加。

Pe?a博士說，"我們預料我們通過在這個早期的敏感期改變Otx2水平僅能夠減輕或模擬生命早期的應激的影響。對類似抑鬱的行為的長期影響，這確實如此，但是在某種程度上令我們吃驚的是，我們也能夠通過操縱成年時的Otx2水平短暫地改變應激敏感性。"

儘管在生命早期，語言學習等過程存在關鍵時期已得到人們的理解，但是針對幼年時是否存在壓力和逆境最為影響大腦發育（尤其是情緒調節系統）的敏感期，人們知之甚少。這項研究是首次利用全基因組工具來理解生命早期的應激如何改變VTA發育，從而為情緒發展存在敏感期提供新的證據。

論文通信作者、西奈山伊坎醫學院弗里德曼大腦研究所主任Eric J. Nestler博士說，"這種小鼠模式將可用於理解生命早期的應激導致的抑鬱風險增加的分子關聯性。這項研究的最終轉化目標是協助獲得與在兒童時期經歷應激和創傷的人相關的療法。"

doi:10.1038/ncomms15808

最近，科學家們發現了指導人們做出基於偏好的選擇的大腦運行機制。

這項研究是由來自Glasgow神經與心理學研究所的神經學家們做出的，該研究為"決定做出過程"的神經學機制給出了深刻的解釋，有助於未來相關研究的進行。

舉例來講，我們選擇吃蘋果還是吃蛋糕，是基於偏好做出的選擇，而大腦是如何做出這種選擇的，則是目前一個十分流行的研究熱點。

此前，我們並不清楚大腦的哪一部分結構負責做出基於偏好的選擇，同時我們也不清楚這種機制與我們純粹基於感覺做出的選擇有何相同點。

該研究的通訊作者Philiastides 博士稱："我們的研究表明基於偏好的選擇以及基於感覺的選擇可能受到相同的機制調節。我們的發現同時表明基於偏好的選擇與執行決定這兩項功能是由同一大腦區域負責。我們的發現對於一系列社會經濟學的問題具有深遠的意義，例如公共政策分析，健康行為、廣告營銷策略以及產品設計等等。此外，這項研究還能夠提高我們對於心理學以及神經退行性疾病的理解"。

在該研究中，研究者們給予志願者一對不同的零食，例如巧克力棒以及薯片，並且讓他們進行選擇。為了鑒定參與作出選擇這一行為的大腦區域，研究者們給志願者們戴上了EEG頭套，並且利用大腦成像的技術進行信號捕捉。

EEG的信號能夠找到大腦活躍的瞬間，而fMRI則能夠找到具體的活躍區域。通過分析，研究者們發現大腦後內側額葉皮層區域是負責基於偏好決定的關鍵區域。

相關結果發表在《Nature Communications》雜誌上。

DOI: 10.1126/science.aal3222

近日，刊登在國際著名雜誌Science上的一篇研究報告中，來自索爾克遺傳實驗室等機構的研究人員通過研究首次對組成大腦一線免疫防禦機制-小神經膠質細胞的分子標記特性進行了描述，研究人員發現，小神經膠質細胞在多種神經變性疾病和精神疾病的發生上扮演著關鍵的角色，包括阿爾茲海默病、帕金森疾病、亨廷頓氏症、精神分裂症等。

研究者Rusty Gage表示，小神經膠質細胞是大腦中的一種免疫細胞，但目前我們並不清楚其在人類大腦中所發揮的功能；本文研究不僅將這種細胞同疾病聯繫了起來，而且對於我們後期理解小神經膠質細胞的生物學機制提供了一定的線索。此前研究人員認為，相比其它大腦細胞而言，和神經性疾病發生相關的基因在小神經膠質細胞中表達的水平較高。過去研究人員發現小神經膠質細胞和一系列人類疾病發生相關，而本文研究中研究人員闡明了這種關聯的分子基礎。

Christopher Glass教授表示，這些研究清楚地對小神經膠質細胞進行了解析，相關研究結果或能幫助我們確定小神經膠質細胞的有益或病理學功能。與此同時，小神經膠質細胞也是一類巨噬細胞，其能夠幫助破壞機體的病原體和外源性的物質，眾所周知，這些細胞對周圍環境的反應非常靈敏，而且其能夠通過釋放促炎性或抗炎性信號來對大腦的改變產生反應。當細胞被損傷或處於疾病狀態時，小神經膠質細胞就能夠"剪斷"神經元細胞之間的連接。

研究者Nicole Coufal想通過幹細胞來製造小神經膠質細胞，但她意識到，似乎並沒有方法能夠幫助鑒別所產生的細胞是否是小神經膠質細胞。而且目前也並沒有一種特殊的標誌物能夠將小神經膠質細胞從循環的巨噬細胞中區分出來。隨後研究人員開始著手研究小神經膠質細胞的分子特性，他們通過聯合研究收集了19名患者的大腦組織，所有患者都因癲癇症、腦部腫瘤或中風做過腦部手術，研究人員從未受疾病影響的組織中以及小鼠的大腦中分離得到小神經膠質細胞，並對其進行研究。

利用多種分子和生化測試技術，研究人員對小神經膠質細胞中開啟和關閉的基因進行了研究，研究者發現，相比其它類型的巨噬細胞而言，小神經膠質細胞中存在著成百上千個高度表達的基因，而且這些基因表達的模式同其它類型的腦細胞並不相同；然而當這些細胞被培養後，小神經膠質細胞中的基因模式便開始發生改變，僅在6小時以內，就有超過兩千個基因的表達水平下降了至少4倍。下一步研究人員將會分析是否小神經膠質細胞中的任何基因都會被正向調節，後期研究人員還需要進行大量研究工作來理解患者機體中小神經膠質細胞發生改變的分子機制，本文研究或為後期研究人員對小神經膠質細胞進行更好地培養，以及誘導幹細胞分化成為小神經膠質細胞提供新的思路和希望。

DOI: 10.1126/sciadv.1602612