PrecisionMed_No.10 糖尿病用藥

最新 06-30

糖尿病用葯（diabetes Drugs）

疾病介紹

糖尿病（diabetes mellitus；DM）是一組以高血糖為特徵的代謝性疾病，主要指由遺傳因素、內分泌功能紊亂或膳食不平衡等各種致病因子作用，導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征。

糖尿病主要分為胰島素絕對缺乏的1型糖尿病、胰島素相對缺乏的2型糖尿病、妊娠期糖尿病以及其他特殊類型糖尿病四種類型，其中2型糖尿病佔到85~90%。其它特殊類型糖尿病中，以β細胞功能遺傳性缺陷導致的MODY型糖尿病（青少年的成年起病型糖尿病，maturity-onset diabetes of the young）較為常見，在MODY型糖尿病中,又以線粒體基因KCNJ11 突變導致的MODY13型糖尿病研究較多。

MODY分型

MODY與2型糖尿病的臨床特點比較

糖尿病診斷標準

目前糖尿病的診斷標準多數採用1985年WHO提出的暫行標準，如下：

有糖尿病癥狀，任何時候靜脈血漿葡萄糖≥200mg/dl（11.1mmol/L）及空腹靜脈血漿葡萄糖≥140mg/dl（7.8mmol/L）可確診為糖尿病;

如結果可疑，應進行OGTT（成人口服葡萄糖75g），兒童每kg體重1.75g，總量不超過75g），2小時血糖≥200mg/dl（11.1mmol/L）可診斷為糖尿病。血糖＞140mg/dl～＜200mg/dl為糖耐量減退（TGT）;

如無糖尿病癥狀，除上述兩項診斷標準外，尚須另加一指標以助診斷，即在OGTT曲線上1°或2°血糖≥200mg/dl或另一次空腹血糖≥140mg/dl;

妊娠期糖尿病亦可採用此診斷標準。

糖尿病的併發症

糖尿病的急性併發症包括糖尿病酮症酸中毒、高血糖高滲狀態等；慢性併發症大血管病變如動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、腦血管疾病、周圍血管疾病等，以及微血管病變如糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變等；糖尿病是失明、腎衰竭、心臟病發作、中風和下肢截肢的主要病因。

糖尿病的發病因素

糖尿病分原發性及繼發性兩類。前者占絕大多數，有遺傳傾向，其基本病理生理為絕對或相對胰島素分泌不足和胰升糖素活性增高所引起的代謝紊亂，包括糖、蛋白質、脂肪、水及電解質等，嚴重時常導致酸鹼平衡失常；其特徵為高血糖、糖尿、葡萄糖耐量減低及胰島素釋放試驗異常；臨床上早期無癥狀，至癥狀期才有多食、多飲、多尿、煩渴、善飢、消瘦或肥胖、疲乏無力等症群。

遺傳因素：1型或2型糖尿病均存在明顯的遺傳異質性。糖尿病存在家族發病傾向，1/4～1/2患者有糖尿病家族史。臨床上至少有60種以上的遺傳綜合征可伴有糖尿病。1型糖尿病有多個DNA位點參與發病，其中以HLA抗原基因中DQ位點多態性關係最為密切。在2型糖尿病已發現多種明確的基因突變，如胰島素基因、胰島素受體基因、葡萄糖激酶基因、線粒體基因等。

環境因素：進食過多，體力活動減少導致的肥胖是2型糖尿病最主要的環境因素，使具有2型糖尿病遺傳易感性的個體容易發病。1型糖尿病患者存在免疫系統異常，在某些病毒如柯薩奇病毒，風疹病毒，腮腺病毒等感染後導致自身免疫反應，破壞胰島素β細胞。

根據IDF統計，2015年全球糖尿病患者約有4.15億人，每11個人就有1人患有糖尿病。預測到2040年，全球將會有6.42億人患有糖尿病，中國糖尿病患者也將達到1.51億。據IDF統計，2015年我國有130萬人死於糖尿病及其併發症，其中40.8%的人年齡低於60歲，逐漸呈現年輕化趨勢。據國家衛計委和IDF統計，2012年我國18歲及以上成人糖尿病患病率為9.7%，2013年全球20歲~79歲成年人的糖尿病患病率為8.3%。

中國糖尿患者位居世界首位，趨於年輕化由於中國人口基數大，人口老齡化加劇以及飲食結構等因素，導致我國糖尿病患者人數約1.1億人，位居世界第一，我國糖尿病消費群體量大。導致此結果的原因主要有三方面：

一是高危人群識別手段缺乏；

二是診斷不高效；

三是監控治療不到位。

藥物介紹

全球現有十一大類抗糖尿病藥物，其中磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、氯茴苯酸類四大類藥物認為與基因多態性密切相關。

一、磺脲類（SU）藥物：促胰島素分泌劑類藥物，降糖作用最強。

降糖原理：主要通過刺激胰島β細胞產生和釋放胰島素來降糖。

此類藥物的服用時間在餐前半小時，對餐後血糖的降糖效果優於進餐時或餐後服藥。一般每日服藥2～3次，其降糖作用不依賴血糖濃度，故應預防低血糖的發生。但此作用有賴於機體尚存一定數量(30%以上)有功能的胰島β細胞，因此應用磺脲類的前提是β細胞有一定功能。磺脲類葯和格列奈類葯都是刺激胰島β細胞分泌胰島素的藥物，好比是「馬鞭子」，馬累了，跑得慢了，打它一鞭子馬會跑得快一點兒，拉車的仍然是馬（胰島素），不是馬鞭子。

常用製劑：格列苯脲（優降糖）、格列吡嗪（美吡達、優達靈、迪莎）、格列齊特（達美康）、格列喹酮（糖適平）、格列美脲（亞莫利、伊瑞）等。

主要副作用：低血糖反應。

二、雙胍類藥物：胰島素增敏類藥物。

降糖原理：該類葯主要作用機制包括提高外周組織(如肌肉、脂肪)對葡萄糖的攝取和利用；通過抑製糖異生和糖原分解，降低過高的肝葡萄糖輸出；降低脂肪酸氧化率；提高葡萄糖的運轉能力；改善胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗。降低肝糖從細胞內輸出，以致肝糖原異生（脂肪和蛋白質轉化成葡萄糖）增加組織對葡萄糖的利用。

此類藥物以進餐時或餐後服用為宜，這樣可以減輕藥物引起的厭食、噁心等消化道反應。適用於肥胖、超重的輕、中度高血糖者，可與其他降糖葯合用。雙胍類葯不會引起低血糖。該葯好比「倉庫保管員」，當基礎血糖低時，將倉庫大門打開一個小縫，使糖釋放到血里少一點，使基礎血糖升高的幅度小，使有限的基礎胰島素能發揮降低基礎血糖的作用，真正起降糖作用的還是胰島素，二甲雙胍只起到「幫幫胰島素的忙而以」。

常見製劑：苯乙雙胍（降糖靈）、二甲雙胍（降糖片、美迪康、迪化糖錠、格華止）、丁雙胍等。

主要副作用：有時出現消化道反應：噁心、腹瀉等，可引起乳酸酸中毒，尤以苯乙雙胍多見，對有肝腎功能不良、慢性心臟功能不全、重症貧血、缺氧性疾病者禁用，年齡超過65歲的老人慎用。

三、噻唑烷二酮類（TZDs）藥物：胰島素增敏劑類藥物。

降糖原理：提高細胞對胰島素作用的敏感性，減輕胰島素抵抗，故為胰島素增敏劑。增加組織細胞對胰島素的敏感性，使細胞在胰島素的作用下啟動PPARγ蛋白，使葡萄糖轉運蛋白4增多，打開葡萄糖通道，使血中的葡萄糖進入細胞內，從而減少胰島素的需要量（好比往生鏽的車軸里上潤滑油）。

此類藥物適用於代謝綜合征、肥胖的2型糖尿病及胰島素抵抗者。可單用或與其他降糖葯合用。該葯使細胞對胰島素再敏感，如果沒有胰島素也不會發揮降糖作用（車軸里上的潤滑油再多沒有馬拉車也不會走）。

常用製劑:羅格列酮（文迪雅）、吡格列酮（艾汀）、曲格列酮、環格列酮、恩格列酮、法格列酮、達格列酮等。

主要副作用：1、肝酶升高、頭痛、頭暈、噁心、腹瀉、輕度水腫、貧血等。2、用前必須常規查肝功，肝功異常者禁用。服藥者至少每兩個月測肝功1次。

四、氯茴苯酸類：促胰島素分泌劑類藥物。

降糖原理：與磺脲類類似，也作用在胰島β細胞，促進胰島素的產生和釋放，但結合位點與磺脲類不同。其降糖作用快而短，模擬胰島生理性分泌，主要用於控制餐後高血糖。

一般每日2～3次，進餐前或進餐時口服，無須餐前半小時，不進餐不服藥。

此類藥物可快速刺激胰島素分泌，進餐時服用，不進餐不服藥，適用於2型糖尿病，餐後高血糖。尤其適合老年糖尿病患者。

常用製劑：瑞格列奈（諾和龍）、那格列奈（糖力）、米格列奈等。

主要副作用：輕度腹瀉、嘔吐副作用，低血糖發生率低于格列苯脲。個別人有暫時性轉氨酶升高，肝腎功能異常者應慎用。

遺傳藥理學和藥物基因組學的研究進展表明：根據個體與藥物治療相關的代謝酶、轉運體和受體的遺傳變異制定不同的治療方案，可以優化用藥方案，增加治療的療效及減輕患者的痛苦和經濟負擔。

四大類口服降糖藥物作用機理

相關基因

目前已經發現與糖尿病藥物相關的基因有幾十種，包括GLP1R、AQP2、ACE、GNB3、PAX4、NEUROD1、NOS1AP、SLC30A8、IGF2BP2、KCNQ1、TCF7L2、KCNJ11、KCNJ1、SLCO1B1、NPC1L1、ADRB1、REN、EDN1、IRS1、LPIN1、AGTR1、CYP2C9、G6PD、PPARA、SCNN1B、CDKAL1、C11orf65、SLC47A2、SLC22A1、SLC47A1、CAPN10、SP1FMO5、AMHR2、SLC2A2、ADIPOQ等，其中G6PD、CYP2C9、KCNJ11、ABCC8等的相關研究較多，證據較充分，其中FDA及HCSC已經將部分糖尿病藥物的基因組學信息寫入了藥物說明書里，比如格列本脲（glibenclamide）。

FDA推薦格列本脲檢測基因為G6PD：

Excerptsfrom the glibenclamide druglabel（格列本脲藥物說明標籤摘錄）：

Treatment of patients with glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency with sulfonylurea agents can lead to hemolytic anemia. Because GLYNASE PresTab belongs to the class of sulfonylurea agents, caution should be used in patients with G6PD deficiency and a non-sulfonylurea alternative should be considered.

HCSC推薦格列本脲檢測基因為G6PD：

Excerptsfrom the glibenclamide druglabel（格列本脲藥物說明標籤摘錄）：

Treatment of patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)-deficiency with sulfonylurea agents can lead to hemolytic anemia. Since glyburide belongs to this class of sulfonylurea agents, caution should be used in patients with G6PD-deficiency and a nonsulfonylurea alternative should be considered.

用藥指導

研究顯示：磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、氯茴苯酸類四大類藥物與基因多態性密切相關，通過藥物基因組學的研究也許可以對部分藥物做到精準的治療:

磺脲類藥物:

CYP2C9*3：CYP2C9是CYP450的一個亞家族CYP2C的一個重要的酶系，其變異將直接影響磺脲類藥物的代謝。研究表明CYP2C9的基因多態性明顯影響格列本脲和格列美脲的葯代動力學過程，CYP2C9*3/*3突變型純合子對於格列本脲整體口服清除率較CYP2C9*1/*1野生型純合子約低50%，CYP2C9*3突變可引起磺脲類降糖葯的血葯濃度升高，降糖效應增加的同時也增加發生低血糖的危險性；

ABCC8：磺脲類受體1(sulfonylurea receptor1，SUR 1)，多態性位點Serl369Ala的基因突變患者，對該類藥物具有較高的敏感性，建議使用該類藥物；

KCNJ11：鉀離子內向整流通道(Kit6.2)，E23K的研究結果發現，E23K變異常與ABCC8 Serl389Ala多態性共同存在，因此，KCNJ11 K23攜帶者通常也攜帶有ABCC8Alal369等位基因，研究發現與野生型E23／Serl369K通道相比，K23／Alal369K通道對格列齊特的敏感性增加；

TCF7L2：TCF7L2（轉錄因子7類似物2）在以往的研究中，TCF7L2被認為是在歐洲人群中發現的最強的2型糖尿病易感基因，而在針對中國人群的研究中認為該基因變異與2型糖尿病無關或可能相關，這可能與該變異在不同人種間的基因分布不同有關，基因突變患者，治療成率降低，建議換藥；

G6PD：有AA基因型（G6PD地中海型的純合子）和2型糖尿病的女性患者的溶血風險比GG基因型患者的風險更大，GG型較AA基因型(G6PD地中海變體的純合子)相比，使用磺脲類藥物治療的溶血風險降低，可以使用此類藥物，其他的遺傳和臨床因素也可能影響病人藥物引起的溶血的風險。

雙胍類藥物：

OCTs：Organic cation transporter gene（有機陽離子轉運體基因），OCT 1: 由SLC22A1編碼，承載肝攝取；OCT 2: 由SLC22A2編碼，承載腎排泄。

OCT1（SLC22A1）：OCT1主要在肝細胞和腸上皮細胞表達，介導二甲雙胍在這些細胞的攝取，OCT1的基因多態性，使肝細胞不能或減少攝取二甲雙胍發揮降糖作用，故療效顯著降低，在突變患者中，建議加大用藥劑量或換藥；

OCT2（SLC22A2）：主要在遠端腎小管細胞表達，介導、促進包括二甲雙胍在內的許多生物異源性物質在尿中的排泄.基因突變，導致轉運功能降低，該類藥物經腎清除減慢，降糖效應增加；OCT2變異導致其轉運功能降低，致使腎臟對二甲雙胍的清除速率減慢，體內藥物濃度升高，降糖效應增強，發生低血糖風險增加。

噻唑烷二酮類藥物：

PPAR-γ是核受體，它可與所調節基因啟動子上游的過氧化物酶體增生因子反應元件結合而發揮轉錄調控作用，包括脂類和糖代謝、脂肪酸運輸、脂肪細胞分化、癌發生和炎性反應。基因突變患者，藥物敏感性增加，降糖作用增強，同時毒副作用增加，建議降低用藥劑量或換藥。

氯茴苯酸類藥物：

有機陰離子轉運多肽1B1（OATP1B1）：由SLCO1B1 基因編碼，是一種肝特異性轉運蛋白，僅表達於肝細胞基側膜，能介導許多具有陰離子結構的內源性物質和外源性物質由血中進入肝細胞。基因突變導致該基因轉運作用降低，該藥物代謝清除速率減慢，降糖效應增強，同時毒副作用也有可能增加；建議在突變患者中，降低該類藥物的用藥劑量；

CYP2C9*3：CYP2C9是CYP450的一個亞家族CYP2C的一個重要的酶系，CYP2C9的突變患者，酶活性降低，建議降低用藥劑量，CYP2C9*2在漢族人中極為罕見，CYP2C9*3在中國人中頻率為3-6%。

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磺脲類藥物:

CYP2C9*3：針對CYP2C9*3的研究顯示，AA基因型對該類藥物具有較高的敏感性；CC突變型患者，酶活性降低，降糖葯的血葯濃度升高，降糖效應增加的同時也增加發生低血糖的危險性；

KCNJ11：針對E23K的研究顯示，EE型患者對該類藥物具有較低的敏感性，治療成功率較低；KK型對該類藥物具有較高的敏感性；

ABCC8：針對Ser1369Ala的研究顯示，Ser型患者對該類藥物具有較低的敏感性，治療成功率較低；Ala基因型患者對該類藥物具有較高的敏感性；

G6PD：針對rs5030868的研究顯示，GG基因型患者較AA基因型患者使用磺脲類藥物治療的溶血風險降低。

雙胍類藥物：

SLC22A1：針對SLC22A1的rs72552763的研究顯示，II型患者對該類藥物具有較高的敏感性；DD突變型患者，導致轉運功能降低，降糖效應減弱；

SLC22A2：針對SLC22A2的rs316019的研究顯示，GG型患者對該類藥物具有較高的敏感性；TT突變型患者，酶活性降低，藥效好，但低血糖的風險高。

噻唑烷二酮類藥物：

PPAR-γ ：針對rs1801282的研究顯示，CC型患者對該類藥物具有較高的敏感性；GG型患者突變患者，敏感性增加，藥效好，同時毒副作用增加。