專訪華人科學家紀如榮：Nature子刊揭秘PD-L1意想不到的「護癌」機制

杜克大學醫學中心 紀如榮（Ru-Rong Ji）教授

5月22日，Nature Neuroscience雜誌發表了一篇題為「PD-L1 inhibits acute and chronic pain by suppressing nociceptive neuron activity via PD-1」的論文。來自杜克大學、復旦大學以及南通大學等機構的科學家小組發現，如今非常熱門的免疫療法靶點PD-L1竟然存在另外一條「掩護」癌症的途徑——通過直接作用於神經元，發揮鎮痛作用。

這一成果表明，未來，研究人員有望通過非常簡單快速的疼痛敏感性檢測來預測患者能否獲益於癌症免疫療法。杜克大學醫學中心麻醉與神經生物學教授、復旦大學講座教授紀如榮，以及復旦大學生命科學學院張玉秋教授是該研究的共同通訊作者。

不尋常現象

在癌症發生的早期階段，當癌細胞剛剛在一個組織或器官中生長和增殖，機體不會感覺到疼痛。然而，當癌症的侵襲性越來越高，擴散到全身，這些癌細胞會分泌數以千計誘導疼痛的化學物質。這種疼痛會變得難以忍受，一些癌症患者死於阿片類藥物使用過量。

在這一研究中，研究人員觀察到了一個不同尋常的現象：黑色瘤小鼠模型並沒有出現他們在其它癌症小鼠模型中觀察到的典型疼痛跡象。紀如榮教授告訴生物探索：「我們觀察到，即便是腫瘤已經大到快要撐破小鼠皮膚了，黑色素瘤小鼠還是不會感覺到疼痛。這一現象引起了我們巨大的好奇心。這是不同於傳統觀點的一大發現：癌症除了致痛，還能鎮痛。」

PD-L1分子新功能

先前的研究表明，黑色瘤細胞會產生一種稱為PD-L1的分子，通過與T細胞上的受體PD-1相結合，有效抑制了抗癌免疫反應。紀如榮教授想知道，是否黑色素瘤小鼠的這種「不痛特性」也與PD-L1分子有關。

為了驗證這一猜想，研究小組用靶向PD-1/PD-L1通路的抗體nivolumab對黑色素瘤小鼠進行了治療，結果發現，治療後的小鼠對疼痛變得更加敏感。此外，研究人員將PD-L1注射到了三種不同疼痛類型的小鼠模型中，結果也證實，每一種情況下，注射PD-L1都發揮了鎮痛作用，降低了小鼠對疼痛的敏感性。值得一提的是，這種鎮痛作用效果驚人的快。研究者們在半小時內就看到了疼痛減輕的現象。

那麼，PD-L1分子究竟是如何發揮鎮痛作用的呢？紀如榮教授向生物探索解釋道：「除了抑制T細胞的功能，我們發現，PD-L1分子還『操縱』了負責疼痛傳遞的感覺神經元。PD-L1分子與表達在感覺神經元上的受體發生作用後，阻斷了神經元的興奮性，抑制了疼痛的傳導。癌細胞真的非常聰明。如此一來，它們不僅抑制了免疫系統的抗癌活性，還關閉了機體的疼痛警報系統。」

預測癌症免疫療法

該研究成果的發表不僅能夠促進鎮痛葯的研發，同時也為預測靶向PD-1/PD-L1的免疫療法的療效提供了新的思路。紀如榮教授表示：「近幾年，癌症免疫療法受到了全球製藥公司的追捧，但目前也只有少部分的癌症患者能夠響應這類療法。如何能夠儘早篩選出響應PD-1/PD-L1抗體的患者是現在的研究熱點之一。」

「我們提出的一個假設是，通過測試疼痛敏感性來預測免疫療法的有效性。患者響應癌症藥物可能需要很長時間（幾周到幾個月），而疼痛響應在幾分鐘到幾個小時能就能發生。接下來，我們將與臨床醫生合作，調查癌症患者在接受免疫治療後，疼痛反應究竟有沒有發生變化。」

二十多年的「堅持」

紀如榮教授是國際慢性痛研究領域的重要領軍人物之一。上世紀90年代，在北京醫科大學（現為北京大學醫學部）做博士後期間，他師從專註於鎮痛研究的神經生物學家韓濟生院士，主要開展急性痛相關研究。1998年，進入哈佛大學後，紀如榮教授真正開始了慢性痛的研究。

從事疼痛研究二十多年以來，他已累計發表一百六十多篇論文。回顧這些年的科研生涯，紀如榮教授將其分為三個階段。第一階段主要是研究神經元中的信號在疼痛調節中的作用（率先在國際上開展蛋白激酶MAPK調節慢性痛的神經可塑性研究）；第二階段主要是研究非神經元——膠質細胞——對疼痛的調節作用（紀如榮教授是國際上公認的研究膠質細胞調節慢性痛的先驅者之一）；第三階段主要是探索其它非神經元（如免疫細胞、腫瘤細胞、幹細胞）與疼痛的相互關係。

他說：「這篇發表在Nature Neuroscience上的論文是第三階段的研究成果之一。當然，這絕不是我一個人的功勞。我十多年的合作夥伴張玉秋教授是國內癌症痛研究領域的領先科學家。在這項研究中，我們利用她研究組建立的癌症痛模型，證明了PD-L1分子的鎮痛作用。同時，論文的共同第一作者、南通大學陳罡教授（回國前在杜克大學任助理教授）為這一課題花費了好幾年的心血。未來，我們會繼續探索疼痛的發生、發展機制，並希望以此為基礎，推動新型鎮痛藥物的研發。」

關於紀如榮教授

1985年畢業於南京大學生物系，1990年獲中科院上海生理所博士學位，先後在北京大學、瑞典卡羅琳斯卡學院和美國約翰霍普金斯醫學院完成博士後研究工作，隨後在哈佛大學醫學院擔任講師、助理教授和副教授，現任美國杜克大學醫學中心麻醉與神經生物學特聘教授、麻醉學疼痛研究系主任、教育部長江學者獎勵計劃講座教授和復旦大學講座教授。

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