Nature：重大突破！代謝酶ACSS2促進哺乳動物記憶形成

圖片來自Phillip Mews, PhD, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania。

2017年6月3日/生物谷BIOON/---理解記憶如何產生、找回和最終在一生當中如何消失是詩詞歌賦當中的素材。對醫學研究人員而言，解決記憶的這些秘密是非常困難的。科學家們猜測「產生」新的記憶和儲存舊的記憶都涉及在突觸中表達蛋白。突觸是兩個神經元在功能上發生聯繫的部位。但是形成這些記憶也需要在細胞核中表達新的基因。細胞核是儲存DNA的地方，在那裡基因被「讀取」從而建立細胞特異性的功能。

如今，在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員在小鼠大腦中發現當建立新的記憶時，一種關鍵的代謝酶直接在神經元的細胞核內發揮作用從而關閉或開啟基因。相關研究結果於2017年5月31日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Acetyl-CoA synthetase regulates histone acetylation and hippocampal memory」。

論文通信作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院細胞與發育生物學系教授Shelley L. Berger博士說，「在學習之後，這種被稱作乙醯輔酶A合成酶2（acetyl-CoA synthetase 2, ACSS2）的酶促進神經元的細胞核中的整個基因表達複合體『在現場』開啟關鍵的記憶基因。我們發現ACSS2的直接結合基因和它在調節學習和記憶的神經元中發揮的作用是兩項完全意料之外的新發現。」

論文第一作者、Berger實驗室前研究生Philipp Mews博士說，這項研究為治療焦慮和抑鬱等神經精神疾病提供一種新的靶標，已知在這些疾病中，神經元的表觀遺傳機制是其中的關鍵。Mews說，「我們猜測ACSS2可能在神經退行性疾病的記憶障礙中發揮著作用。」

記憶形成涉及突觸重建，這依賴於一組記憶基因協調表達。加入一種化學基團到神經元基因組的特定位點上（該過程被稱作乙醯化）打開緊密纏繞的DNA，從而能夠「讀取」參與記憶形成的基因，這就使得它們編碼的蛋白可以表達。

神經生物學中的表觀遺傳機制（加入或移除這些影響基因表達的化學基團）作為不同神經元的很多功能的重要調節物而正得到人們更好地理解。在這項新的研究中，Berger團隊發現酶ACSS2結合到神經元中的記憶基因上，從而直接調節和促進它們中的乙醯化過程，這最終控制小鼠的空間記憶形成。

Berger團隊首先利用體外培養的神經元開展研究，結果發現ACSS2在分化的神經元的細胞核中增加表達，並且聚集在高度表達的基因上的增加的組蛋白乙醯化的位點附近。與此同時，ACSS2水平下降會降低神經元的細胞核中的乙醯輔酶A水平和乙醯化水平，因而降低記憶基因表達。

接著，Berger團隊利用小鼠作為實驗對象，發現如果阻斷這些小鼠體內的ACSS2表達，那麼這些小鼠針對放置在研究房間中的物體形成的長期記憶受到損害。在為期兩天的試驗中的第二天，這些實驗小鼠確實不能探測移動的物體，然而對照組小鼠能夠做到這一點。Mews說，「這是因為當缺乏ACSS2時，這些小鼠沒有分子通路讓記憶基因表達，從而不能夠保留這些物體放置在何處的記憶。」換言之，特定大腦區域中的ACSS2水平下降會破壞在形成新的記憶或者更新舊的記憶中發揮功能的關鍵基因的「讀取」。

在未來，Mews和Berger希望基於這種新發現的記憶通路，阻斷海馬體中的ACSS2表達，從而阻止創傷後應激障礙患者遭受的創傷性記憶「形成」，或者甚至可能清除它們。海馬體是大腦中加工長期記憶的一個區域。（生物谷 Bioon.com）

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原始出處：

Philipp Mews, Greg Donahue, Adam M. Drake et al.Acetyl-CoA synthetase regulates histone acetylation and hippocampal memory.Nature, Published online 31 May 2017, doi:10.1038/nature22405

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