「千呼萬喚始出來」，時隔9年，美國腦創傷基金會（Brain Trauma Foundation）重型創傷性腦損傷（traumatic brain injury,TBI）救治指南第四版（2016版）終於面世[1]。每逢新的指南，最令人關注的莫過於那些仍有爭議的問題了，比如，去骨瓣減壓術（decompressive craniectomy，DC）。

絕大多數神經外科醫生都對DC在重型顱腦創傷合并嚴重顱內高壓的緊急救治中的作用深有體會。然而，由於缺乏符合循證醫學要求的證據支持，關於DC能否改善重型TBI的預後一直存在著較大的爭議。

1新指南未能結束爭議

第四版指南關於DC的推薦意見指出：對於顱內壓（intracranial pressure，ICP）高達20mmHg且累計時間超過15分鐘/小時、一線治療無效的瀰漫性重型TBI（無局部佔位性病灶）患者，雙額DC不能改善預後，但能降低ICP、縮短ICU住院時間[1]。這是DC首次出現在美國重型TBI救治指南里（此前一直被列在手術指南里）。

關於DC對重型TBI預後的影響，有兩項備受關注的多中心臨床隨機對照試驗：DECRA（multicenter, randomized,controlled Decompressive Craniectomy）和RESCUEicp（Randomized Evaluation of Surgery with Craniectomy for Uncontrollable Elevation of Intracranial Pressure）。由於修訂指南時，RESCUEicp試驗的結果尚未發表，第四版指南仍以DECRA試驗結果為主要依據。然而，DECRA試驗雖為Ⅰ級證據，但由於其自身設計存在的問題，新指南並未能平息關於DC的爭議。

DECRA是Cooper等學者自2002年12月~2010年4月組織澳大利亞、紐西蘭、沙烏地阿拉伯的15家醫院完成的多中心、隨機、對照臨床試驗（randomized controlled trial， RCT），旨在評價雙側額顳頂部DC對於成年人重型TBI的療效，發表在2011年的《新英格蘭醫學雜誌》上，這是第一個關於DC的多中心RCT[2]。研究共納入155例成年重型（Glasgow Coma Scale 3分~8分）TBI患者，結果顯示，對於成年人瀰漫性重型TBI伴難治性顱內高壓，早期DC能降低ICP、縮短患者在ICU的住院時間，但未能降低傷後6個月的病死率，並且傷後6個月預後不良者（EGOS 1分~4分）比例增加。這項研究因其設計缺陷而受到比較廣泛的質疑，例如，該研究將難治性顱內高壓定義為ICP>20mmHg且累計時間超過15分鐘/小時（根據ICP監測結果），這一偏低的ICP值實際上擴大了DC的適應證，即有一部分不需要DC也可能獲得較好預後的患者被施行了DC。這樣，兩組療效的比較就失去了意義，而併發症則凸顯；其次，DC組中雙側瞳孔對光反射均消失者所佔比例顯著高於對照組（P=0.04），這對研究結果的影響顯然是不能忽視的。

鑒於DECRA試驗的設計缺陷，另一項評估DC療效的多中心RCT——RESCUEicp試驗被寄予了厚望，第四版指南也在文中多次強調未來可能會根據RESCUEicp試驗的結果及時做出修正。

在第四版指南發布的同一個月（2016年9月），RESCUEicp試驗結果也被公布在《新英格蘭醫學雜誌》上[3]。RESCUEicp是Hutchinson等學者組織英國等20個國家的52個中心自2004年1月~2014年3月完成的RCT。研究實際共納入398例TBI（CT異常且已植入ICP監測裝置）伴難治性顱內高壓（ICP>25mmHg且持續1小時~12小時）患者，結果顯示，DC可以降低傷後6個月和12個月的病死率，尤其可顯著降低傷後早期病死率，但植物生存和重殘（lower severe disability+upper severe disability）所佔比例增加，中殘（moderate disability）和恢復良好（good recovery）者所佔比例未受影響。與DECRA相比，RESCUEicp將難治性顱內高壓定義為ICP>25mmHg且持續1個小時~12個小時，使DC的適應證更加嚴格。在評價傷後6個月預後時，作者將重殘（EGOS=4分）歸入預後良好，這樣，預後良好（EGOS 4分~8分）者所佔比例為42.8%，優於對照組（34.6%）。然而，若採取與DECRA試驗一致的定義，即預後良好的EGOS為5分~8分，則預後良好者所佔比例為27.4%，與對照組（26.6%）相差不多。可見，RESCUEicp試驗並未能證明DC可以改善傷後6個月的預後。另外，RESCUEicp試驗在設計上也有問題，例如，對照組中有37.2%的病例接受了DC，DC組卻有7.4%的病例未接受DC；未將研究對象限制在重型TBI，未對患者的GCS總分及其分布情況進行說明，還包含了GCS運動評分為6分的患者；DC組和對照組中均包含了傷後早期已經接受顱內血腫清除術（骨瓣複位）的患者；包含了兩種手術方式（雙額DC佔63%，單側額顳頂DC佔37%）。可見，RESCUEicp試驗的研究對象的組成更加複雜，影響因素更多，其設計的嚴格程度尚不及DECRA，因此，筆者並不認為RESCUEicp試驗的結果比DECRA更有說服力。

DECRA和RESCUEicp在設計上有一個共同點：ICP是決定是否施行DC的唯一依據。然而，在臨床實際工作中，醫生通常需要在對患者的臨床表現（如意識狀態、瞳孔）、影像學表現（如中線移位程度、腦水腫或腫脹程度等）、ICP監測情況（如果有）做出綜合評估的基礎上決定是否需要施行DC。這其實涉及到一個問題：是否將ICP控制在「安全」範圍內即可帶來良好的預後？事實上，雖然理論上和實踐中都將控制ICP、恢復腦灌注壓作為重型TBI救治中的一項重要內容，但我們對ICP在TBI中的意義仍然缺乏了解。正如第3版（2007版）指南所言，我們至今仍不知道發生腦疝的ICP閾值（「herniation pressure」）[4]。其實，DC就是一項針對嚴重顱內壓增高的緊急搶救性措施，如果設計嚴格的臨床試驗能夠證明DC可以有效地降低ICP，就足以說明DC「不辱使命」；如果設計嚴格的臨床試驗無法證明DC可以改善預後，恰恰提示我們應該重新思考ICP在TBI機制中的作用。

2爭議來自證據

證據的質量決定指南的質量。缺乏高質量的循證醫學證據是引起爭議的主要原因。循證醫學強調根據最佳證據做出臨床決策，並且對證據的質量做出了評價和分級，嚴格設計的多中心大樣本RCT被認為是Ⅰ級證據（最高級）。RCT的確是評價臨床療效的好方法，然而，由於TBI的固有特點（如突發性、病情變化快、需要緊急救治、受傷機制複雜等）以及倫理、法律、社會因素，符合循證醫學要求的嚴格設計的RCT實際上很難落實。既然如此，我們是不是應該重新評價那些容易做到嚴格設計的實驗室研究的價值呢？Ducis等[5]學者研究發現在所有的TBI臨床指南的證據中，Ⅰ級證據僅佔1.5%（5/336）。這一結果提示我們，指南的證據質量並非那麼有力，而神經外科的大量文獻中能夠作為高質量證據的竟然如此之少。這也提醒我們在努力提供更多「高質量」證據的同時是否應該重新認識其他證據的「權重」？我們在定義最佳證據的時候是不是應該考慮到複雜臨床情景下的可行性呢？我們對證據的選擇和評價是否合理？正如Prabhu所言[6]：對於神經外科的複雜疾病和臨床問題而言，「Ⅲ級」證據就真的不如所謂的「Ⅰ級」證據嗎？

循證醫學對證據有其嚴格的選擇和評價，然而，循證醫學的局限性也恰恰來自證據的選擇和評價。循證醫學是建立在臨床流行病學的基礎上的方法論，RCT被視為最高級證據，但是，正是嚴格的入選標準將一部分患者排除在研究對象之外，而這部分患者也是真實的存在。於是，所謂最佳證據其實只是來自患者群體的整體的一部分，那些不符合納入標準的患者事先已經被排除在外了，而入選標準是人為設定的。同時，循證醫學對證據的分級方法嚴重低估了個案的價值，而事實上，個案是臨床證據的最基本元素，在實際工作中對我們認識和處理疾病的幫助是不容忽視的。對研究對象的嚴格篩選和對個案的輕視已成為循證醫學的一個重要缺陷。疾病的自然史和病理機制理應是臨床決策的重要基礎，然而，在很大程度上，對於疾病的自然史和病理機制的了解，我們只能藉助於個案和實驗室研究。此外，由於患者和疾病的個體化（即多樣性），每個新的病例都有可能與原先的證據有所不同，這就決定了臨床指南的時效性和局限性。從某種意義上講，臨床指南一經發布，就自帶著對其普遍性的高估，因為相對於仍在不斷地擴充和更新的證據，指南已經「靜止」。好在人們已經認識到了這些問題，第四版指南提出了「Living Guideline」的概念，明確指出：「不會再出第五版，而是會持續跟蹤文獻、證據的變化和進展，並及時對指南的推薦意見進行更新」。此外，第四版指南對證據的評價方法也有所變化，不再像以往拘泥於某一條證據的級別，而是從整體上對證據的質量做出評價。這都是針對當前循證醫學所存在的問題做出的改良。

3結束語

如今，計算機大數據分析技術可以助力於證據的收集和處理，但是，如何更加合理地認識各類證據的價值是循證醫學發展到現在需要認真思考和解決的一個問題。

參考文獻

[1]CARNEY N,TOTTEN A M,OREILLY C,et al.Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury,Fourth Edition[J].Neurosurgery,2017,80(1):6-15.

[2]COOPER D J,ROSENFELD J V,MURRAY L,et al.DECRA Trial Investigators; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group.Decompressive craniectomyin diffuse traumatic brain injury[J].N Engl J Med,2011,364(16):1493-1502.

[3]HUTCHINSON P J,KOLIAS A G,TIMOFEEV I S,et al.RESCUEicp Trial Collaborators.Trial of Decompressive Craniectomy for Traumatic Intracranial Hypertension[J].N Engl J Med,2016,375(12):1119-1130.

[4]BRAIN TRAUMA FOUNDATION,AMERICAN ASSOCIATION OF NEUROLOGICAL SURGEONS,CONGRESS OF NEUROLOGICAL SURGEONS,et al.Guidelines for the management of severe traumatic brain injury.VIII.Intracranial pressure thresholds[J].J Neurotrauma，2007，24（Suppl 1）：S55-S58.

[5]DUCIS K,FLORMAN J E,RUGHANI A I.Appraisal of the Quality of Neurosurgery Clinical Practice Guidelines[J].World Neurosurg，2016，90：322-339.

[6]PRABHU V C.Evidence-Based Clinical Practice Guidelines in Neurosurgery[J].World Neurosurg，2016，91：611-613.

來源：選自醫學空間戰略合作夥伴《醫學與哲學》2017年第38卷第5B期（總第573期），26-27,33頁，轉載請標明出處！

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