EGFR19和21是兩種病又添證據∣吳一龍教授：19Del耐葯後T790M突變率高

編譯：wrangx

來源：腫瘤資訊

如果說EGFR19和21可能是兩種疾病，您總能說出幾條理由。2017年5月30日JTO在線發表了吳一龍教授的相關研究，其從繼發耐葯的角度分析了19缺失和L858R的不同。證實19缺失T790M突變率明顯提高。較其他耐葯機制，T790M突變預後更好。

背景

EGFR突變最常見兩種類型19外顯子缺失（Del19）和21外顯子L858R突變，均推薦EGFR TKI一線治療，但兩者對TKI和化療療效不同。在TKI療效上，Del19優於L858R突變，在化療療效上，L858R突變PFS較Del19明顯延長。在早期未接受TKI治療的研究中，L858R突變生存期較Del19更長，說明Del19和L858R突變不同預後可能與TKI治療有關，TKI治療改變了EGFR突變患者自然病程，將預後較差的Del19轉變為預後較好的疾病。

儘管EGFR TKI繼發耐葯機制的研究已經很深入，但很少有研究比較Del19和L858R突變的繼發耐葯機制。

本研究的目的是分析Del19和L858R突變繼發耐葯機制是否不同，以及對生存期的影響。

方法

研究納入了2010年1月至2014年7月廣東省人民醫院，接受一/二代TKI治療繼發耐葯，並二次活檢的連續病例。繼發耐葯定義依據Jackman臨床標準。排除標準原發T790M突變、不常見EGFR突變。

檢索至2017年1月1日發表有關Del19和L858R繼發耐葯後準確報道T790M突變病例數文獻。進展後二次活檢，檢測T790M突變，MET擴增、組織轉化、ALK融合及KARS和PIK3CA突變。TTF-1和P40鑒別向鱗癌轉化，SYN、CgA和CD56鑒別向SCLC轉化。

結果1.患者基線特徵

納入224例患者。中位年齡57歲，腺癌佔92.9%，男性102例（45.5%），吸煙52例（23.2%）。Del19組139例，L858R突變組85例。

除年齡外，Del19和L858R突變亞組其他基線特徵無差別，見表1。更年輕（＜55歲）患者的比例Del19組較L858R突變組更高（47.5%對比31.8%，P=0.021）。所有患者接受TKI治療，吉非替尼131例，厄洛替尼85例，阿法替尼8例，3種藥物在兩組間無差異（P=0.664）。兩組TKI一線治療匹配較好（P=0.252）。

表1：Del19和L858R突變組基線特徵

2.EGFR TKI繼發耐葯機制

總體上，T790M突變率45.1%（101/224）。較L858R突變組，Del19組T790M突變率明顯增加（50.4%對比36.5%，P=0.043）。除T790M突變後，其他耐葯機制兩組無差異（見圖1）。整體上，56例（25%）未發現耐葯機制。

圖1：Del19和L858R突變組耐葯機制餅圖

檢索文獻納入6項研究，準確報道Del19和L858R突變繼發T790M突變患者數量。共792例，473例Del19患者中T790M突變200例（54.5%），319例L858R突變患者中T790M突變119例（37.3%），兩組具有顯著差異（(P

圖2: 7項研究T790M突變率合并分析（Del19對比L858R）

3. 治療和預後

T790M突變101例，參加avitinib臨床試驗1例，奧希替尼治療10例，化療70例，因體力差或經濟原因僅接受最佳支持治療20例。MET陽性43例，參加INC280臨床研究12例，克唑替尼治療5例，化療20例，最佳支持治療6例。Del19組和L858R突變組接受T790M/MET治療比例分別為12.3%和12.9%。5例ALK融合因藥物未上市未接受治療。整體上兩組後續治療均衡。

OS數據截止至2017年1月1日，死亡191例。T790M突變患者中位OS 36個月，顯著高於其他耐葯機制組（P=0.021），見圖3。MET陽性、組織轉化、KRAS/PIK3CA/ALK陽性和耐葯機制不明患者中位OS分別為26.5個月、19.7個、23個月和27.7個月。多因素分析，年齡和耐葯機制是獨立預後因素。MET陽性和組織轉化死亡風險是T790M突變的1.8倍和2.4倍。

Del19組和L858R突變組中位OS分別為33.3個月和26.4個月（HR0.72，P=0.028）。但調整年齡和T790M突變後，EGFR突變亞組間OS不再有統計學差異。提示19外顯子缺失OS時間長與年輕患者多和T790M突變率高有關。

圖3：不同耐葯機制的OS曲線

結論

T790M突變者OS顯著延長。19外顯子缺失生存期延長與T790M突變比例高有關。

啟示

該文重點是比較Del19和L858R突變TKI耐葯機制的不同。Del19組和L858R組均出現T790M突變、MET擴增、組織轉化、PIK3CA突變和ALK融合，但Del19組KRAS突變率1.4%，而L858R突變組未發現KRAS突變，可能原因是樣本量小。除T790M突變後，其他耐葯機制兩組無差異。Del19組T790M突變率較L858R突變組明顯增加（50.4%對比36.5%），既往研究未發現Del19和L858R突變兩者間T790M突變率的差異。本文通過合并數據分析證明這個結論。在AURA擴展、AURA2和AURA3研究中納入Del19較L858R突變更多（71% 對比 25%、 65% 對比32%、62%對比 32%）。

T790M突變者，無論EGFR突變亞型，預後較好，較無T790M突變表現為惰性生長，T790M突變高是Del19生存期長原因。Del19和L858R突變間T790M突變發生率不同機制還不清楚。結構上，Del 19使C螺旋缺失3~8個氨基酸，L858R突變位於激酶活性環。吉非替尼與Del 19結合力更強，更多細胞處於G1期。

該研究局限性有回顧性，數據刪除率14.7%，TKI治療前一半患者無標本，無法分析是否存在原發T790M突變。TKI治療進展後，21.4%患者化療後再次活檢，可能改變T790M突變狀態。

參考文獻

A higher proportion of the EGFR T790M mutation may contribute to the better survival of patients with exon 19 deletions compared with those with L858R.JTO. Published online: May 30, 2017.

責任編輯：腫瘤資訊-宋小編

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