慢性乙型肝炎患者FibroTouch和FibroScan檢測肝臟硬度與肝組織學Ishak纖維化評分的相關性分析

文章來源：中華肝臟病雜誌, 2017,25(02): 145-150

作者：陳高峰 平鍵 顧宏圖 趙志敏 周揚 邢楓 陶艷艷 慕永平 劉平 劉成海

摘要

目的

評價慢性乙型肝炎患者FibroTouch (FT)、FibroScan (FS)檢測肝臟硬度與肝組織學Ishak纖維化評分的相關性。

方法

收集2014年11月至2016年5月就診於上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝硬化科的慢性乙型肝炎患者313例，所有患者均行肝組織病理活檢，FT與FS分別測定肝臟硬度值（LSM），檢測血清生物化學指標並計算多參數肝纖維化模型天冬氨酸氨基轉移酶（AST）/血小板比值指數（APRI）和基於4因子的纖維化指數（FIB-4），並比較4種非創檢查結果與纖維化病理Ishak評分的一致性。由FT與FS測定的LSM比較採用t檢驗，兩組LSM值間的相關性分析採用Pearson相關分析，血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、AST水平和肝組織Knodell評分與FT及FS測定的LSM相關性分析採用Spearman相關分析，2種儀器LSM與肝纖維化病理分期的相關性採用經過肝組織炎症活動度Knodell評分校正的偏相關分析，APRI、FIB-4與肝纖維化病理分期採用Spearman相關分析；以肝纖維化病理作為標準，受試者工作特徵曲線（ROC）分析4種非創方法診斷肝纖維化的價值。

結果

313例患者FT與FS檢測LSM分別為（15.75±9.42）kPa和（15.42±10.52）kPa，P>0.05，差異無統計學意義；Pearson相關分析，相關係數為0.858（P

結論

FT與FS測定LSM與肝組織纖維化病理具有良好的相關性，明顯優於APRI和FIB-4，可較好用於肝纖維化臨床判斷。

肝纖維化是慢性肝臟的共性病理特徵，具有動態發展變化的特點，是慢性肝炎向肝硬化發展的重要病理過程。抑制或逆轉肝纖維化是慢性肝病的重要治療策略，而肝纖維化的程度判斷則是慢性肝病診斷以及療效判斷的重要方法。肝臟穿刺活組織病理檢查評價是肝纖維化診斷的"金標準" ，但是存在實施過程的創傷性及樣本的抽樣誤差等局限性，因此非創傷性肝纖維化診斷方法，近年一直受到高度關注[1]。本研究通過對不同程度肝纖維化，包括早期肝硬化慢性乙型肝炎患者313例進行肝活組織病理檢查，Ishak肝纖維化分期標準評價肝纖維化程度，同時以法國瞬時彈性成像儀（FibroScan, FS）和國產第三代影像引導肝臟瞬時彈性檢測儀（FibroTouch，FT）檢測肝臟硬度（liver stiffness measurement，LSM），並計算多參數血清肝纖維化診斷模型數值天冬氨酸氨基轉移酶-血小板比值指數（aspartate aminotransaminase-to-platelet ratio index，APRI）和基於4因子的纖維化指數（fibrosis 4 Score，FIB-4指數），旨在比較分析2種肝硬度物理診斷方法與肝組織纖維化病理程度分期的相關性及其優缺點，以促進肝纖維化非創性診斷方法應用開展。

資料與方法

1．病例選擇：

收集2014年11月至2016年5月就診於上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝硬化科慢性乙型肝炎患者313例。慢性乙型肝炎診斷標準參照2010年版慢性乙型肝炎防治指南[2]。全部患者行肝臟穿刺活組織學檢查，術前均接受FS和FT檢測，獲取LSM值，留取血清測定生物化學指標。

2．肝臟穿刺活檢組織病理學檢查：

所有患者住肝硬化科病房，簽署知情同意書，採用超聲引導下可調式彈射活檢槍經皮肝臟穿刺活組織學檢查，獲取肝組織長度1.5～2.0 cm，4%甲醛固定，石蠟包埋，5 μm厚度切片，進行HE和Masson染色，採用Ishak評分系統評估肝纖維化病理分期[3]。肝組織炎症活動度採用Knodell組織學活動指數評分[4]。

3．FS和FT檢測：

患者仰卧位，右臂舉起放於頭後，充分暴露胸部肝區肋間隙，選擇右側腋前線至腋中線第7、8、9肋間，換能探頭塗耦合劑後，緊貼肋間隙，觀察儀器屏幕上操作窗口，於適當時機測定LSM值，至少成功測定10次，取中位數為測定結果，檢測結果需同時滿足四分位間距（interquartile range，IQR）小於中位數的30%和成功率大於65%的規定。FT測定方法和要求與FS相同，測定之前首先用儀器配置的二維超聲探頭進行肝臟掃描，選取肝組織均勻，厚度適合，且避開大血管的部位進行LSM值測量。測量至少10次以上，並符合儀器軟體自帶的中位數和成功率要求為最終測定結果。

4．血清肝功能指標檢出：

丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransaminase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）檢測採用曙光醫院檢驗中心Beckman Coulter IMMAGE 800 Immunochemistry system全自動生物化學分析儀測定，血小板檢測採用全自動血細胞分析儀檢測。

5．多參數無創肝纖維化診斷模型：

APRI，計算公式：AST/正常上限（upper limits of normal，ULN）×100/血小板（109/L）；FIB-4計算公式：（年齡×AST）÷（血小板×ALT平方根）。

6．統計學方法：

用SPSS18.0統計軟體進行分析，計量資料用均數±標準差（±s）或中位數表示，FT、FS兩組檢測LSM比較採用t檢驗，相關性採用Pearson相關分析，四種檢測方法與肝纖維化病理分期的相關性採用Spearman或偏相關分析。利用受試者工作特徵曲線（receiver operating characteristic，ROC）分析兩種儀器所測LSM值對肝纖維化病理分期的診斷價值。

結果

1．患者資料：

共收集313例患者資料；男性206例，女性107例；平均年齡（46.41±10.30）歲；血清ALT（41.40±20.24）IU/L、AST（38.9±17.16）IU/L、PLT（115.21±52.22）×109/L。313例患者肝纖維化分期F2期45例（14.4%）、F3期47例（15%）、F4期48例（15.3%）、F5期109例（34.8%）、F6期64例（20.4%）。FT-LSM (15.42±9.42）kPa，FS-LSM（15.75±10.52）kPa。

2．FT與FS兩種儀器檢測LSM值比較：

FT與FS兩種儀器檢測LSM值分別為（15.42±9.42）kPa和（15.75±10.52）kPa，二者進行配對t檢驗，差異無統計學意義（t= -1.083，P= 0.28），採用pearson相關分析顯示二者相關係數為0.858（P

3．FT-LSM、FS-LSM、APRI和FIB-4與肝組織炎症及肝纖維化病理分期的相關分析：

313例患者FT所測LSM值範圍為2.6～53.7，中位數13.6 kPa；FS所測LSM值範圍為3.1～69.1 kPa，中位數12 kPa；APRI的範圍為0.130～3.823，中位數為0.690；FIB-4指數的範圍為0.43～13.09，中位數為2.37。血清ALT、ALT水平與FT-LSM、FS-LSM呈低水平相關，肝組織炎症Knodell評分與FT-LSM相關係數為0.375，與FS-LSM相關係數為0.424（表1）。為了排除肝組織炎症的影響，以肝組織Knodell評分為控制因素，採用偏相關分析方法分析FT-LSM、FS-LSM與肝組織病理學Ishak評分的相關性，APRI和FIB-4與肝組織病理評分採用雙變數Spearman相關分析，結果顯示：FT-LSM、FS-LSM與肝纖維化分期均呈顯著正相關，APRI、FIB-4與肝纖維化分期呈低程度正相關（表2）。

4．ROC評價FT-LSM、FS-LSM、APRI和FIB-4對肝纖維化分期的預測價值：

以患者肝組織病理Ishak評分結果為依據，分別計算兩種LSM值、APRI、FIB-4工作曲線、曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度、特異度（表3，表4，表5，表6，圖1）。其中FS診斷價值最佳，FT與FS曲線下面積無明顯差異，而明顯高於APRI和FIB-4指數。

圖1FT-LSM、FS-LSM、APRI和FIB-4評估肝組織病理分期的ROC

討論

肝纖維化程度評估對慢性肝病患者的病情判斷、治療方案選擇及其隨訪療效觀察等具有重要的臨床意義；而肝臟穿刺活檢是目前肝臟纖維化診斷的"金標準" ，因其存在一定創傷性同時可能有出血等併發症的風險，且存在樣本誤差等局限，目前肝纖維化的無創診斷仍是近年來肝病領域的研究重點與熱點。近10餘年來，國內外學者建立了多種血清學指標組合的肝纖維化診斷模型[5]，如FibroTest、Fibroindex、APRI和FIB-4指數等，並嘗試用影像學的方法，包括超聲、CT、MRI等，但是這些方法都尚存在一定的缺陷，如特異性與敏感性不高、計算繁瑣、設備要求高等，因而難以取代肝臟穿刺活檢而推廣應用[6]。

瞬時彈性成像技術是通過測量肝臟硬度值反映肝纖維化程度，其具有無創、簡便、快速、易於操作、可重複性、安全性和耐受性好的特點，自2003年法國FS問世以來，這一無創檢測方法迅速成為評估各種原因肝纖維化程度的重要手段，目前已被美國、歐洲與我國肝病學會相關指南推薦為肝纖維化臨床評估的方法之一[7]。2013年由清華大學和海斯凱爾醫學技術有限公司聯合研發了影像引導無創肝纖維化診斷系統FT。與FS相比，FT增加了影像引導定位功能，並採用了寬頻探頭，從而提高了肝硬度檢測的成功率、準確率及其檢測速度。

那麼，兩種同類設備對肝纖維化的檢測效能及其與肝組織病理評價的相關性如何？目前已經有多個臨床觀察顯示兩者的肝硬度檢測高度相關，具備較好的一致性[8,9,10]。但是，這些報道尚在檢測方法、肝活組織檢測樣本數等方面存在一定不足，缺乏同時採用2種物理診斷方法，觀察其檢測結果與肝活組織病理學檢查的相關性研究。例如，王榮琦等[8]以190例慢性肝病肝組織學、血清肝纖維化多參數模型為基礎比較，但是LSM僅僅採用FT一種方法。袁利超等[9]對75例慢性乙型肝炎患者同時進行了FS與FT的比較觀察，但僅對其中的46例患者進行了肝組織病理觀察及其與FT比較。歐曉娟等[10]對210例慢性乙型肝炎或肝硬化患者同時進行了FS與FT的比較觀察，但是無肝組織學資料，主要比較兩種設備的實測值及其部分血清學指標包括血小板與白蛋白等。因此，本研究對所有納入觀察患者全部進行肝組織學、血清多參數模型的肝纖維化評價，在此基礎上同時全部進行FS與FT的LSM測定，以分析兩種設備對肝纖維化的檢測效能及其相關性，資料更為翔實，研究方法具有一定創新性。

研究發現，以肝組織纖維化分期為基準，無論對所有程度肝纖維化的總體分析，還是不同程度肝纖維化的分層分析，兩種設備測定的LSM值對於肝纖維化診斷的特異性與敏感性均明顯優於血清多參數模型。FT-LSM、FS-LSM與肝纖維化病理分期相關性分別為0.750和0.789，而APRI和FIB-4與肝纖維化分期相關性僅為0.237和0.236。針對Ishak肝纖維化F3、F4、F5、F6的不同病理分期，FT的不同程度肝纖維化診斷截斷值分別為9.85、9.85、15.85、17.4 kPa，FS診斷截斷值則分別為7.50、9.15、14.20和16.55 kPa。Ishak纖維化評分F6時為肝硬化，本研究所測的F6期LSM截斷值與《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家意見》推薦的大於17.5 kPa（膽紅素正常者）或12.0 kPa（轉氨酶正常）診斷肝硬化較接近。國內外多項研究證實，血清轉氨酶水平增高對LSM測定值有影響[11]，本研究所收集的病例大多為經治患者，血清ALT、AST水平大多在正常值範圍，採用相關分析顯示，ALT、AST與兩儀器測定的肝硬度值呈低水平相關。對於肝穿刺組織標本，我們採用Knodell肝組織活動度評分評價肝組織炎症，結果發現炎症活動評分與LSM測定值存在一定程度相關性（FT-LSM，r= 0.375，P< 0.001；FS-LSM，r= 0.424，P< 0.001)，屬中等程度相關，即肝臟炎症對肝硬度測定確實存在一定影響。為了排除炎症影響，我們採用了偏相關分析方法，結果顯示兩種儀器所測LSM值與肝組織Ishak肝纖維化評分仍呈明顯相關性。

綜上所述，本研究通過肝組織Ishak肝纖維化評分，採用受試者工作特徵曲線的方法，評估兩種檢測LSM值、APRI和FIB-4診斷肝纖維化的準確性，發現FT和FS所測LSM值均具備較高的靈敏度和特異度，對於診斷纖維化分期F3以上纖維化程度，AUC均達到了0.81以上，明顯優於APRI和FIB-4指數，具備較好的診斷效能，且二者具有良好的相關性。在今後的工作中，我們將通過擴大樣本、不同病因分層分析；通過治療前後動態觀察，並與肝臟功能、臨床事件等相關聯分析，以進一步明確兩種LSM肝纖維化特點，為臨床診斷提供參考、促進肝纖維化無創物理診斷的發展。

參考文獻（略）

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