2017最新阿茲海默病研發管線：105種進入臨床，70％為改善療法

▎葯明康德/報道

阿茲海默病（AD）是全球影響最廣的神經退行性疾病。隨著社會老齡化程度的不斷加深，阿茲海默病患者數量迅速上升。據估計，目前全球有超過4000萬患者，而這一數字到2050年時將可能上升至1億。由於該病病程很長，很多患者需要接受額外的護理和日常生活的幫助，目前它在全球帶來的經濟負擔估計超過1萬億美元。由於阿茲海默病和年齡密切相關，即使不能治癒該病，將發病時間推遲也能帶來很大的收益，有研究指出，如果能推遲發病時間5年，那麼全球患者數有望減少50%。

但是，阿茲海默病的發病原因至今尚未明確，也沒有有效的可以改變疾病進程的藥物。阿茲海默病的藥物研發也是整個生物製藥領域最具挑戰性的課題之一，針對阿茲海默病的藥物臨床試驗失敗率超過99%。不過，阿茲海默病帶來的巨大的經濟社會壓力，加上潛在的市場，在政府和科研機構的支持下，製藥和生物技術行業對於新葯研發的勁頭並沒有受到任何影響。本文盤點了2017年最新阿茲海默病臨床研發管線。

105種新葯進入臨床，70%旨在改變AD進程

根據一項2017年1月對所有在clinicaltrials.gov註冊的臨床試驗的統計，截止2017年5月1日，共有105種針對阿茲海默病的在研新葯處於臨床試驗階段，其中處於3期的有28種藥物共42項試驗，處於2期的有52種藥物共68項試驗，處於1期的有25種藥物共29項試驗。

與2016年相比，處於3期臨床的藥物多了5個，2期多了16個，1期多了8個。由此可見對於阿茲海默病的新葯研發正在快速發展中。在2016年的管線中，有6個1期藥物，7個2期藥物，和1個3期藥物沒有再次出現，這意味著它們已經遭遇失敗。

在這105種藥物中，有70%是可以改變疾病進程的藥物（disease-modifying therapies，DMTs)，14%是改善癥狀增強認知功能的藥物，13%是用於治療阿茲海默病引起的精神病癥狀。這一比例分配與2016年的73%、18%和9%相比沒有明顯的改變。

所有的AD臨床試驗對象主要包括3類：臨床前AD患者（認知正常，具有AD的生物標誌物），先兆性AD（輕度認知癥狀，具有AD的生物標誌物）和AD患者。生物標誌物被納入許多藥物開發項目，特別是DMTs的藥物開發項目。46個II期DMT試驗中的13個以澱粉樣蛋白成像作為入組標準，28個3期試驗中的10個以澱粉樣蛋白成像用於診斷和入組。

2017年AD臨床試驗藥物總結，按試驗對象類型（形狀），按作用機制類型（顏色）（圖片來源：參考資料[1])

10項涉及BACE抑制劑

在改變疾病進程的藥物中，β澱粉樣蛋白裂解酶（BACE）抑制劑是最常見的種類。目前共有10項使用BACE抑制劑的2期或3期臨床試驗。要找到一個理想的BACE抑制劑並不是一件容易的事情，這個分子需要足夠大到能夠抑制BACE很大的活性部位，但是又要小到能夠順利通過血腦屏障。最近幾年來小分子篩選技術的發展使得進入臨床階段的BACE抑制劑多了起來。從公布的數據來看，BACE抑制劑對於β澱粉樣蛋白的產生有很強的抑制作用，不同抑制劑能夠減少腦脊液中β澱粉樣蛋白的含量45-95%不等。不過，最先進入3期的BACE抑制劑，默沙東（MSD）的verubecestat在去年遭遇了挫折，其第一項3期因為缺乏療效而提前終止了，它還有第二項3期正在進行中。很快我們就能從更多的BACE抑制劑臨床結果中了解更多這類藥物降低β澱粉樣蛋白後能否有效阻止疾病發展。

目前處於2期或3期臨床的BACE抑制劑（圖片來源：參考資料[1])

16種免疫療法

免疫療法也是阿茲海默病新葯研發中的熱點，目前共有16種不同的免疫療法在31項臨床試驗中。這其中大部分是單抗藥物，包括aducanumab，solanezumab，crenezumab，gantenerumab，BAN2401等。去年禮來（Eli Lilly）公司的solanezumab在3期臨床試驗中遭遇了失敗，但是該葯仍有一項預防試驗正在進行中。百健公司的aducanumab在去年公布了令人鼓舞的1b期臨床數據並直接進入了3期臨床試驗。

目前處於臨床階段的AD免疫療法（圖片來源：參考資料[1])

42項3期，大多針對早中期AD患者

目前處於3期的有28種藥物，共42項試驗。28種藥物中有18種改變疾病進程的藥物，3種增強認知功能的藥物和7種針對阿茲海默病相關的精神或行為異常癥狀。18種改變疾病進程的藥物中，有15種針對的是β澱粉樣蛋白，包括6種免疫療法藥物，5種BACE抑制劑，和4種抑制蛋白聚集的藥物。

3期臨床的AD藥物針對(A)澱粉樣蛋白級聯，(B)下游病理學通路的藥物機制（圖片來源：參考資料[1])

對於改變疾病進程的藥物來說，越早開展治療就可能取得越好的效果。目前進行的42項3期臨床試驗中，有5項是在認知功能完全正常但是有高風險的人群中的，14項在先兆期阿茲海默病患者中（這些患者大腦中存在阿茲海默病相關的生物標記物但是認知功能基本正常或略有降低），以及9項在早中期患者中進行。

下面幾種是在臨床試驗後期、具有不同的機制但都頗具潛力的AD新葯。

新藥名稱：Aducanumab

新葯類型：β澱粉樣蛋白單抗藥物

公司名稱：百健（Biogen）

臨床階段：3期

Aducanumab是一個針對聚積的β澱粉樣蛋白，而不是針對單體的高親和度單抗藥物。2015年3月，Biogen公布了這款新葯的1b期臨床試驗結果。患者經過1年的治療後，高劑量組的患者腦部的β澱粉樣蛋白水平幾乎降低到了正常值。相對於安慰劑組，所有劑量組中的患者的認知能力下降速度都得到了減緩。2015年8月，Biogen展開了兩項大規模3期臨床試驗，預計將在2022年完成。

新藥名稱：Verubecestat

新葯類型：BACE抑制劑

公司名稱：默沙東

臨床階段：3期

Verubecestat是針對β澱粉樣蛋白裂解酶（BACE）1和2的小分子抑制劑，它是最早進入臨床試驗的BACE抑制劑之一。在1/2期臨床試驗中，它可以減少參與試驗的健康志願者腦脊液中β澱粉樣蛋白水平高達90%。2012年默沙東率先展開了一項在輕度至中度阿茲海默病患者中的臨床試驗，可惜的是，這項試驗由於缺乏療效而在2017年初宣布提前終止。不過這並不意味著這個藥物將推出舞台，隨著整個行業對更早階段患者開始治療的趨勢，默沙東在2013年展開了另一項在先兆性患者中的3期臨床試驗，這項試驗預計將在2019年完成。

新藥名稱：AADvac1

新葯類型：針對Tau蛋白的疫苗

公司名稱：Axon Neuroscience

臨床階段：2期

AADvac1是由斯洛伐克生物技術公司Axon Neuroscience開發的一個專門針對Tau蛋白的疫苗，它也是一種免疫療法，旨在利用機體的免疫系統攻擊並清理非正常聚積的Tau蛋白。Tau是阿茲海默病中除β澱粉樣蛋白外另一種常見的有毒蛋白沉積中的主要組成部分。AADvac1針對的是Tau蛋白中與非正常聚積密切相關的一段多肽。在2015年公布的1期臨床數據中，這個疫苗展示了良好的安全性，並在大部分患者中引起了強大的免疫反應。在6個月的治療階段，患者的認知功能保持穩定。Axon Neuroscience在2016年2月開始了一項2期臨床試驗，預計將在2019年完成。

新藥名稱：Azeliragon

新葯類型：RAGE抑制劑

公司名稱：vTv Therapeutics

臨床階段：3期

Azeliragon是一個選擇性的RAGE受體小分子抑制劑。RAGE受體表達在神經系統內的多種細胞上，包括膠質細胞，它被認為與阿茲海默病患者腦內的炎症反應和氧化壓力有關。此外，RAGE還能與β澱粉樣蛋白的寡聚物結合後引起對神經細胞的毒性。因此，RAGE小分子抑制劑通過降低腦內炎症反應和減少β澱粉樣蛋白的毒性的雙重機制發揮作用。在2011年完成的2期臨床試驗中，儘管沒有達到主要終點，但試驗後的追蹤分析發現服用該葯超過18個月以後給患者的認知功能帶來了幫助。2015年，vTV Therapeutics開始了3期臨床試驗，預計在2018年完成。

新藥名稱：Intepirdine

新葯類型：5-羥色胺受體-6（5-HT6）拮抗劑

公司名稱：Axovant Sciences

臨床階段：3期

Intepirdine是一個選擇性的5-HT6受體小分子拮抗劑，它可以抑制5-HT6移除乙醯膽鹼的能力，從而增加神經細胞間的信號傳導，從而提升患者的認知功能。該葯最早由葛蘭素史克（GSK）開發，後授權給Axovant Sciences。2008年完成的2期臨床數據顯示該葯在輕度至中度阿茲海默病患者中有一定程度的且劑量依賴的療效。2015年，Axovant開始了該葯的3期臨床試驗，預計將在2017年下半年公布初步結果。

阿茲海默病藥物開發過程消耗的時間非常漫長是這一領域面臨的主要困難之一。統計顯示一個藥物從實驗室到向FDA遞交新葯申請平均需要13年時間，其中10年花在了從1期到3期的臨床試驗過程中。阿茲海默病的3期臨床試驗需要大量的患者，並且對於早期患者的治療需要更長的時間才能看到療效，因此從第一名患者進入試驗到完成全部3期往往都要花上5年時間。2017年在列的所有臨床試驗總共需要54073名受試者參與，這對於病人招募工作來說也是一個不小的挑戰。

奧巴馬前總統在離任前提出了一個目標，要在2025年要找到能夠治癒或者顯著改變阿茲海默病的藥物。根據臨床試驗的時間需要，這意味著一個AD藥物在今年至少要在2期臨床才有望達到2025年獲批的目的。目前有一些在臨床試驗中的藥物具有相當的潛力，但是如果考慮到以往的高失敗率，要達到2025年的目標還有不小的難度。我們拭目以待，希望能在不久的將來徹底解決阿茲海默病的挑戰。

參考資料：

[1] Alzheimer』s disease drug development pipeline: 2017

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