維生素D和鈣聯用可以預防癌症？

維生素D3和鈣劑對癌症到底有啥影響？

來源丨醫咖會

維生素D是一類脂溶性維生素，主要的生理功能是調節體內鈣、磷代謝並維持血漿鈣、磷水平穩定，參與人體牙齒和骨骼的正常生長發育。維生素D既可以通過皮膚陽光照射合成，也可以從膳食中獲得。

老年人因為自身合成維生素D的能力下降，僅僅依靠陽光照射並不能獲得足夠的維生素D。因此，膳食來源的維生素D尤為重要。目前，國際上通常以血清25(OH)D濃度作為人體維生素D營養狀況的衡量標準。

既往研究已經證實，維生素D和鈣聯用可以在一定程度上預防骨折發生，保持骨骼健康，但是有關補充維生素D和鈣是否對癌症有預防作用尚存在爭議。Lappe 等人對於這一問題進行了深入研究，《JAMA》報道了他們的一項為期4年的大樣本隨機對照雙盲的臨床研究。

共有2303名55歲及以上的健康絕經期女性參與了這項臨床研究，其中1156名被隨機分配到試驗組，每天接受2000IU的維生素D3和1500mg鈣劑（分3次口服），另外1147名女性作為對照組，每天接受安慰劑。

研究從2009年6月24日開始，到2015年8月26日結束，為期4年。研究主要結局為各種類型癌症的總發病率（排除非黑色素瘤皮膚癌）。

隨訪4年後，共有109名研究對象在研究期間被確診為新發癌症病例，其中維生素D3+鈣劑組45例(3.89%)，安慰劑組64例 (5.58%)（發病率差值為1.69% [95% CI: 0.06% to 3.46%]; P=0.06）。

K-M生存分析顯示，維生素D3+鈣劑組4年內癌症發病率為4.2% (95%CI: 3.2% to 5.6%)，安慰劑組為6.0% (95% CI: 4.8% to 7.6%)(P=0.06)。Cox比例風險回歸中，HR為0.70 (95% CI: 0.47 to 1.02)（詳見圖1）。可能與研究相關的不良事件有腎結石（維生素D3+鈣劑組16例，安慰劑組10例）和血清鈣水平升高（維生素D3+鈣劑組6例，安慰劑組2例）。

與安慰劑組相比，維生素D3+鈣劑組的絕經期女性補充維生素D3和鈣劑後，4年內不會明顯降低全類型癌症的發病風險。該項研究並不支持維生素D和鈣聯用可預防癌症。

研究為何會出現陰性結論？

該項臨床研究儘管沒有得到維生素D3+鈣劑可以降低癌症風險的結論，但是仍然補充了相關證據。當然，該項研究也有一定的局限性。

首先，納入的研究對象血清25(OH)D平均水平為32.8 ng/mL，大多數研究對象不僅符合保持骨骼健康所需的推薦劑量(25(OH)D≥20ng/mL)，甚至一部分研究對象維生素D水平已經達到目前認為可以預防癌症、心血管疾病和其他非骨骼結局的劑量（25(OH)D≥30ng/mL）。

因此，該研究的陰性結論可能是因為多數研究對象的維生素D水平在入組時已經達到比較高的劑量（目前認為維生素D的補充針對維生素D缺乏人群更容易獲益）。

此外，該項研究並未明確維生素D補充對於預防癌症的作用是否受到不同維生素D基線水平的影響。相反，作者通過事後觀察性分析發現25(OH)D水平與癌症發生呈現負相關，而這種分析方法無法保證隨機對照設計因果推斷的優勢。

觀察性分析（即使是在隨機臨床試驗中）被認為可能存在偏倚（例如，研究中補充劑的依從性可能受到戶外活動[可增加陽光的暴露]、肥胖[可能降低血清25(OH)D水平]以及營養狀況等混雜因素的影響），這些偏倚可能導致無法充分證明維生素D與癌症之間的因果關聯。

研究中另一個事後觀察性分析的局限性在於1年後對於癌症的診斷，可能得出維生素D3+鈣劑對於癌症有預防作用（HR=0.65 [95%CI: 0.42-0.99]）。然而，驗證維生素D3+鈣劑補充的聯合作用並不能明確維生素D3、鈣劑對癌症的單獨效應。已有研究提示維生素D可能無法預防癌症發生，因而該研究可能掩蓋了鈣對於癌症的保護作用，這是該研究設計的一個局限性。此外，研究亦未能提供維生素D3+鈣劑與癌症的劑量反應關係。

維生素D對於癌症預防作用可能存在民族/種族、性別差異，該研究納入的研究對象超過99%為非西班牙白種女性，不可避免地會影響結論的外推性。

維生素D3和鈣劑對癌症真的沒有任何影響？

Rothman認為Lappe等人的隨機對照試驗表明了女性接受維生素D3和鈣劑干預4年後與安慰劑相比可以降低30%癌症的發病風險（HR=0.70, 95%CI: 0.47-1.02）。

令人吃驚的是，作者將這一結果解釋為維生素D3和鈣劑對癌症並無影響。與此同時，編輯也因為P=0.06，認為降低30%癌症風險可以看作是 「缺乏明確獲益」。考慮到通過意向性（ITT）分析可能存在的偏倚，作者和編輯對於結果的解釋是令人困惑的。

美國統計學會（ASA）在去年就曾報道了研究者和雜誌編輯對於數據的錯誤解讀。ASA指出「科學結論不應該僅僅依賴於設定的檢驗水準」，尤其是編輯應該引導讀者和公眾儘可能地避免這類錯誤，鼓勵對醫學研究更負責任的解讀。

關於研究出現陰性結果，比如這裡P=0.06，我們的公眾號系列文章中推送過「主要結局陰性時應當考慮的問題」，其中Rothman所提到意向性（ITT）分析可能存在的偏倚，大家可以閱讀：研究結果陰性，可能統計方法不合適！。

簡而言之，ITT分析要求嚴格按照研究設計之初的隨機分組進行結果分析，但是任何一項臨床研究均可能出現研究對象缺乏依從性的情況發生，此時ITT分析往往會低估干預效應。可考慮遵循研究方案（PP）分析和接受干預措施分析，前者可能會高估干預效應，後者破壞了隨機分組，可能存在選擇偏倚。詳見：不明覺厲的統計學術語之ITT分析。

另外，ASA提到的科學研究不應該盲目崇拜P值，也是我們反覆想和大家溝通的，例如：如何正確看待「P<0.05」？。

臨床研究的本質是回答臨床問題，統計只是輔助，任何脫離了臨床，僅僅關注一個P值都不是客觀、不嚴謹的研究態度。比如這裡的維生素D3和鈣劑「降低30%癌症風險」，僅僅因為統計分析P=0.06>0.05，而否定二者對於預防癌症的價值是不合適的。

本日公眾號推送的另外一篇文章「一句話解釋P值的常見誤解」，對P值進行了詳細剖析，歡迎去圍觀。明天我們將推送合集：「試驗主要結局為陰性，應該思考的12個問題」，敬請期待！

參考文獻：

1. 中國實用醫藥. 2009; 4:243-4.

2. JAMA. 2017; 317:1234-43.

3. JAMA. 2017; 317:1217-18.

4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28350909#cm28350909_66160

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