轉錄延長因子影響體內膠質母細胞瘤的癌症依賴性

2017年7月6日的Nature 上發表了來自美國凱斯西儲大學幹細胞生物學和再生醫學院的TylerE. Miller等人的論文，題為Transcription elongation factorsrepresent in vivo cancer dependencies in glioblastoma。本文認識到體外培養的膠質母細胞瘤和體內生長的膠質母細胞瘤所需不同的生長影響因子不同，並在此基礎上尋找到新的治療靶點JMJD6。

為了探尋有效的膠質母細胞瘤染色體抑制劑，研究人員使用短髮卡RNA作為載體遞送遺傳信息，在體外培養的細胞系和原位腫瘤移植的小鼠中誘導細胞分裂，發現兩種條件下啟動的調節基因不同，體外培養的細胞啟動了大量促進細胞代謝和大分子物質的基因，而顱內的細胞啟動了大量轉錄延長基因。

為了研究膠質母細胞瘤細胞對轉錄暫停釋放和體內延長的選擇性依賴性的機制，研究人員建立了顱內的基因富集分析圖譜，通過對大量轉錄終止因子的分析，發現在體內發生的上調的暫停控制基因表達，允許腫瘤細胞與其複雜的微環境相互作用並適應其複雜的微環境，支持它們對轉錄暫停釋放和體內存活延長因子的依賴性增加，而微環境的差異能激活增強子及其靶基因，調節表觀基因組，影響膠質細胞瘤細胞狀態。

在所有被關注的調節因子中，所有的數據與JMJD6正相關程度更大，表明JMJD6調節許多對體內成膠質細胞瘤細胞生存有重要作用的基因。為了進一步評估JMJD6在患者腫瘤中的調節作用，研究人員將癌症基因圖譜中和膠質母細胞瘤有關基因與JMJD6的表達相關聯，發現與JMJD6正相關的基因在暫停控制程序中富集，而與JMJD6負相關的基因在代謝程序中富集，表明JMJD6控制原代膠質母細胞瘤腫瘤中的轉錄停滯釋放。

接下來研究人員探尋了JMJD6的臨床意義。通過對原發性腫瘤基因表達的的分析，研究人員發現JMJD6結合的增強子的靶基因有在體內上調的基因和與原發性患者腫瘤中的JMJD6呈正相關的基因，表明JMJD6可以通過增強子介導的暫停釋放來調節JMJD6結合的增強子靶向的基因表達。

接著，研究人員在體外和體內分別對GMB528和GMB3565兩個細胞系的RNAPol Ⅱ進行了高通量測序，測量暫停指數，發現與不受JMJD6結合的增強子調控的基因相比，由JMJD6結合的增強子調節的基因具有較低的暫停指數或暫停釋放活性水平的增加，JMJD6結合的增強子具有更高的Pol II結合水平，表明JMJD6的結合與增強子活性相關聯並促進腫瘤微環境中膠質母細胞瘤細胞中轉錄的暫停釋放。

最後，研究人員探尋了JMJD6作為治療靶點的潛在臨床前價值。通過使用CRISPR-Cas9技術在體外產生膠質母細胞瘤細胞的多個克隆群體並敲除JMJD6，研究人員發現攜帶JMJD6缺陷細胞的小鼠與植入對照細胞的小鼠相比表現出顯著的生存優勢，證實了JMJD6是膠質母細胞瘤中潛在的治療靶標。

Transcription elongation factorsrepresent in vivo cancer dependencies in glioblastoma

doi:10.1038/nature2300

提取碼：9fec

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