「世有伯樂，然後有千里馬」：Baran與Baran Reagent

知識 07-16

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韓愈在《馬說》一文中，開篇即寫到「世有伯樂，然後有千里馬。千里馬常有，而伯樂不常有。」在科學領域其實也是一樣道理，精彩的工作同樣需要有人慧眼識珠。如果沒有弗洛里（Florey）和錢恩（Chain），弗萊明（Fleming）發現青黴素的工作可能很長時間都塵封在茫茫的文獻海洋之中。在化學研究中，很多化學家扮演著伯樂的角色，他們善於發現前人工作中的亮點，以此為基礎開展進一步的研究，並獲得了突破性進展。今天向大家介紹一位「伯樂」和他的「千里馬」——Phil Baran教授和烷基亞磺酸鹽（RSO2M）的故事。

Phil Baran教授。圖片來源：MacArthur Foundation

三氟甲基（CF3）具有強吸電子性、親脂性和良好的代謝穩定性，是藥物化學中極為常見的基團。如何選擇性地引入三氟甲基成為現代有機化學最熱門的研究課題之一。目前，常見的三氟甲基化試劑主要分為三類：親電試劑、親核試劑和自由基試劑。綜合考慮價格、穩定性和反應條件等因素，自由基三氟甲基化試劑CF3SO2M脫穎而出，成為近些年廣泛研究的熱門分子。

早在1991年，Langlois課題組報道了CF3SO2Na作為自由基三氟甲基化試劑用於苯環的三氟甲基化[1]。叔丁基過氧化氫（TBHP）和CF3SO2Na在Cu(II)的作用下產生三氟甲基自由基，可以與羥基或氨基取代的富電子苯環反應得到三氟甲基化產物。但是，反應底物的適用性和選擇性都不理想。

圖1. Langlois關於CF3SO2Na的工作。圖片來源：Tetrahedron Lett.

直到2011年，Baran發表在PNAS上的一篇文章讓這一試劑重新得到重視[2]。他認為CF3SO2Na雖然對苯環的反應性和選擇性不佳，但是可能在其他底物的反應中有出眾表現。實驗發現，CF3SO2Na在含氮芳香雜環的三氟甲基化中具有顯著的優勢。他們同樣利用TBHP和CF3SO2Na產生三氟甲基自由基，實現了對吡啶、吡咯、吲哚、嘧啶、吡嗪、喹喔啉和酞嗪等多種芳香雜環的三氟甲基化。此外，他們還完成了對茶鹼、咖啡因、可可鹼和別嘌醇等天然產物以及曲氟胸苷、氫化奎尼定和伐倫克林等合成藥物分子的三氟甲基化修飾。這些工作極大地拓展了反應的應用範圍，但對於有多個可能反應位點的芳香雜環底物很難得到單一的三氟甲基化產物。儘管如此，這一工作開啟了三氟甲基亞磺酸鹽研究的新篇章，依然具有極其重要的意義。

圖2. CF3SO2Na對含氮芳香雜環的三氟甲基化。圖片來源：PNAS

在此之後，Baran又將目光轉向二氟甲基化反應。儘管利用二氟甲基磺醯氯製備二氟甲基亞磺酸鈉沒有成功，但是他們用類似的方法成功製備了另一種反應性良好的二氟甲基化試劑——二氟甲烷亞磺酸鋅（DFMS）。與PNAS的反應條件稍有不同，該反應除了需要加入TBHP和DFMS之外，還需要添加1當量的TFA。底物的適用性與前文類似，許多含氮的芳香雜環可以參與該反應，一些天然活性分子也同樣適用。值得注意的是，該試劑可用於S原子或sp3雜化C原子位點的二氟甲基化。在反應的選擇性方面，DFMS與CF3SO2Na相比更傾向於在缺電子位點發生反應，且區域選擇性更為理想[3]。

圖3. 二氟甲基化試劑的製備與二氟甲基化反應。圖片來源：JACS

圖4. S原子和sp3雜化C原子位點的二氟甲基化。圖片來源：JACS

Baran課題組半年之後又在Nature上發表文章，這一次他們的目標不僅僅局限在三氟甲基化和二氟甲基化。在合成二氟甲基亞磺酸鋅的基礎上，他們拓展了一系列烷基亞磺酸鋅鹽（-CF3、-CF2H、-CH2CF3、-CH2F、-iPr和-(CH2CH2O)3CH3），這些試劑可以簡單地由不同的烷基磺醯氯一步還原得到，含氮芳香雜環的C-H鍵直接烷基化反應能夠順利進行。烷基化反應的產率較使用相應的鈉鹽具有明顯的提高，底物的適用性也十分理想。

圖5. 利用烷基亞磺酸鋅鹽在芳香雜環上引入烷基。圖片來源：Nature

這一工作的重要意義在於提供了一種在芳香雜環上引入烷基的新方法。相比之前報道的C-H鍵烷基化反應，如Minisci反應，烷基亞磺酸鋅鹽可以在室溫、空氣的條件下進行，操作十分簡單，並且不需要額外加入過渡金屬催化劑，反應對-Cl、-B(OH)2和-COOH等基團可以很好地兼容。除此之外，基於不同烷基亞磺酸鹽的親電、親核性質不同，反應可以通過適當的調控得到區域選擇性的雙烷基化產物。