「雙節棍式」免疫療法，為結直腸癌患者帶來新曙光

健康君說

「『絕症』不絕望」這個系列是一位優秀的美國科學家，同時也是四期癌症患者的博客連載。原作者Tom Marsilje博士是菠蘿的同事，翻譯由諾華製藥一批優秀中國科學家義務完成。

今天的文章中，Tom會向大家介紹在2017年美國癌症臨床醫藥年會上，有關結直腸癌微衛星穩定型患者的最佳大會發言和臨床研究結果。

文 Tom Marsilje

翻譯 張毅 范藝

發表時間 2017年7月2日

首先非常非常抱歉，美國癌症臨床醫藥年會六月初就結束了，但我的總結到現在才整理出來。去年可不是這樣，我在年會一結束就把心得寫好了。今年不幸的是，我正好在醫院接受拯救我生命的選擇性放射療法（放射塞拴，Y90-SIRT）！

終於，在年會結束的一個月之後，我把感想寫好了！

那麼，在今年的美國癌症臨床醫藥年會上，我心目中有關結直腸癌微衛星穩定型患者的最佳大會發言和臨床研究結果是什麼呢？

好了，坐穩了，深吸一口氣。這次的獲獎者是：第3002號摘要，哈哈，簡單吧。再深吸一口氣，念這個摘要的標題，提前打招呼，有點長噢——

癌胚抗原+CD3T細胞雙抗體（CEA CD3 TCB）單獨或與阿特珠單抗atezolizumab合用的新穎療法：針對癌轉移的結直腸癌患者的臨床1a和 1b期的初步療效及其安全性的研究總結

經常聽到科學家和臨床研究學者納悶，為啥患者們對於臨床研究覺得陌生，懵逼甚至有些小恐慌呢？？？這麼長的一個摘要標題，估計要列印出藍色的標題的話，我家印表機的藍墨水都可能被用光了。你還讓我怎麼說呢？科學家和臨床研究學者們，如果你們平常和患者也這麼說話，一般患者能聽懂才怪呢！這多耽誤最新研究成果的普及？！

還好，有我在！

我現在來告訴大家這個第3002號摘要講了個啥，科學原理是啥，我為啥覺得它最有希望。

講了個啥？

這是一個被稱為「RO6958688」免疫療法的臨床一期試驗研究總結，這一療法又叫 「CEA CD3 TCB」，還可以叫「RG7802」（你看，一個療法三個名，多亂啊，患者和家屬能有幾個搞得清楚的？？）

在單一治療組裡，患者接受RO6958688的劑量超過60毫克，16％的患者出現百分之十以上的腫瘤縮減。而在同時接受阿特珠單抗的患者組裡，患者接受的劑量依然超過60毫克，70％的患者出現百分之十以上的腫瘤縮減。

我個人以為患者癌症穩定的比例也是很重要的指標，所以使用這個標準，在單一治療組裡，45％的患者病情保持穩定，而合用治療組的病情穩定比例高達82％。而之前我說過了，大部分結直腸癌微衛星穩定型患者，單一的免疫檢查點抑製劑，如阿特珠單抗對他們一般不起作用。

這可是免疫療法對結直腸癌微衛星穩定型患者的治療嘗試上聞所未聞的高應答率！

這可是免疫療法對結直腸癌微衛星穩定型患者的治療嘗試上聞所未聞的高應答率！

這可是免疫療法對結直腸癌微衛星穩定型患者的治療嘗試上聞所未聞的高應答率！

重要的事情說三遍！！！

為啥應答率這麼高？

結直腸癌患者估計在各個群里都聽說過，免疫療法對微衛星穩定性患者效果甚微。但是我覺得太多的人把免疫療法過於簡單化，甚至和免疫檢點抑製劑劃為等號。

事實上，絕大多數結直腸癌微衛星穩定性患者的免疫系統在實質上被腫瘤抑制，那麼又是什麼藥物設計的技巧使這個新穎的癌胚抗原+CD3 T細胞雙抗體會有如此高的應答率呢？暴力。

「雙抗體」，請大家記住這個詞！因為這類療法在近期的前臨床和臨床研究中大放異彩，在一些研究中已經取得了突破性的成果。

抗體作為藥物，已在很多類疾病中取得非常好的效果。舉個例子，西妥昔單抗cetuximab (Erbitux)，作為EGFR受體的抗體，是結直腸癌的一種療法。而雙抗體，顧名思義，就是有兩個抗體，同時針對兩種不同的蛋白。你可以把"雙抗體"簡單想像成雙節棍，打擊腫瘤君的時候，可以雙棍起飛，同時打擊不同的要害。

RO6958688，這個雙節棍，噢不，雙抗體，一頭的抗體針對癌胚抗原，另一頭的抗體針對T細胞上表達的CD3蛋白。大約90%的結直腸腫瘤細胞表面會表達癌胚抗原。所以這個雙抗體會一頭連在腫瘤細胞表面，另一頭連在T細胞表面，這樣就硬生生地把免疫細胞拉到腫瘤細胞家門口，然後免疫細胞（T細胞）可以毫不費力地進攻殺死腫瘤細胞。

打個比方，這個新療法象一艘載著免疫細胞的船，衝過腫瘤細胞造成的免疫抑制浪牆，深入腫瘤細胞的陣營。衛星穩定性腫瘤有好幾種辦法避免免疫激活，這樣粗暴的療法可以順利地避開很多免疫抑制機制，深入腫瘤腹地，直搗黃龍。

結直腸癌患友們應該對癌胚抗原（CEA）很熟悉。醫生經常會用血檢中癌胚抗原的濃度來確定腫瘤的發展階段。所以當患友們聽說這個新療法作用於癌胚抗原，會提出兩個邏輯性很強的問題。

1. 血液里的癌胚抗原會不會干擾雙抗體對病灶的癌胚抗原的結合？

2. 很多患友血液里的癌胚抗原不高，甚至很低，雙抗體會對這些人體起作用么？

這兩個問題提得非常棒，我通過閱讀文獻，得到的答案是：

1. 這個雙抗體會特異性結合癌細胞表面的癌胚抗原，不會結合血液里遊離的癌胚抗原。

2. 血液里遊離的和腫瘤細胞表面表達的癌胚抗原沒有什麼直接關聯。很多時候腫瘤細胞表面存在高表達的癌胚抗原，但是它們還沒有從腫瘤上遊離到血液中。因此，即使是血液里的癌胚抗原濃度不高，這個療法也有可能發揮療效。

我對這個新療法的安全性持觀望態度。CD3表達的T細胞免疫攻擊能力非常強大，而癌胚抗原雖說在腫瘤細胞表面是高表達，在有些正常組織細胞表面也有表達。基於以上兩點考慮，我希望有更多的臨床研究數據對這個雙抗體的毒性進行衡量。

目前的臨床結果顯示它的安全性比我預計的要好，但也的確表明安全窗口不大，臨床劑量需要有經驗的醫生謹慎調控。實驗期間，一位患者去世，目前還在調查死因，不知是否和接受的治療有關。還有種種其他原因導致這個臨床試驗目前還正在研究如何給葯和給藥劑量用以提高用藥的安全性。

雖然對微衛星穩定性患者而言，這個新型的免疫療法對控制腫瘤進展似乎是一道曙光，但患友們也應清醒地認識到安全性仍是目前臨床的一個大問題，而且亟待解決。

許多患友們會覺得既然是免疫療法，通過調節自身的免疫系統達到進攻／抑制腫瘤的效果，應該是沒什麼副作用的。可是實際情況並非如此。免疫系統功能非常複雜和強大，如果不恰當地激活它，所引起的免疫反應對身體也一樣有毒副作用，有些還會特彆強烈。免疫療法絕不是什麼仙丹妙藥，隨著越來越多的免疫療法進入臨床，人們對它們的了解越加深入，也發現它們和以前的化療藥物，靶點藥物一樣會出現毒副作用。

因此，免疫療法同樣要先進行小規模臨床試驗，對其安全性進行評估。這也是一期臨床的主要目的。只有在一期臨床拿到安全且有效的劑量和給藥方案，才能進入二期臨床（二期臨床主要目的是在小型或者中型的患者群體中對療效進行評估）。

以上就是這個新型雙抗體免疫療法RO6958688在美國癌症臨床研究年會上公布的信息。毋庸置疑，RO6958688，尤其是和阿特珠單抗聯用，對結直腸腫瘤中的微衛星穩定亞型的療效非常出色。但它的安全性也需要進一步考量。

目前，這個療法正在美國全國範圍內增加治療中心，希望招募更多的病人。此外這個療法還需要求證療效的持續性，換句話說，需要監測這個療法可以在多長時間內抑制腫瘤生長。

眾所周知，腫瘤細胞是在不斷地變異和進化中，會不會在治療後，腫瘤進化出不需要癌胚抗原，或者出現新癌胚抗原，不再和雙抗體結合？這個療法會不會像靶點藥物一樣只能作用一段時間，然後對變異後的腫瘤失效呢？

我堅信，今後針對微衛星穩定型腫瘤的免疫抑制特性會產生更多的應對療法。目前這個雙抗體採取的應對策略就是其中之一，將來會有更多的療法加入到進攻微衛星穩定型腫瘤的隊伍里來。

綜上所述，我個人認為，這是今年美國癌症臨床醫藥年會上與結直腸癌微衛星穩定型患者相關的最好的大會發言和臨床研究結果。患友們，請關注這個臨床試驗！讓我們拭目以待，希望更多更好的針對微衛星穩定型腫瘤免疫療法的出現！

健康君編輯 miffyyz

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