瀚海基因賀建奎：國產三代測序儀的拓荒之路

【大咖論健】談到基因測序，除了Illumina、Thermo Fisher，BGI等市場上主流公司的二代測序儀，在讀長上更有優勢的第三代測序也在日趨成熟和產業化進程中。近日，中美科學家聯合在BioRxiv上發表論文，使用深圳瀚海基因GenoCare第三代單分子測序儀完成了大腸桿菌的基因組測序，與illumina MiSeq測序儀一致性達到99.7%。GenoCare已完成小批量樣機生產，並將於7月31日舉辦測序儀上市新聞發布會。就此，基因慧獨家專訪了瀚海基因董事長、南方科技大學80後副教授賀建奎教授。回復「GenoCare」可獲得文獻全文pdf。

本期精彩內容

國產三代測序儀的拓荒之路

關鍵詞：單分子三代測序儀 國產化

雲平台 瀚海基因

Part 1.

基因慧

賀教授，您好！您曾說測序儀國產化需至少五年，從您創業到現在剛好第五個年頭，瀚海基因相繼發布了原理機 (2015年)、工程機(2016年)，獲得國家醫療器械備案許可證的測序試劑盒(2017年)。這個月，瀚海基因測序儀最新測序成果發表，祝賀！根據瀚海基因和中美科學家在BioRxi期刊上聯合發表論文稱，瀚海基因的GenoCare三代測序儀對大腸桿菌測序數據結果與illumina MiSeq測序儀的一致性達到99.7%，這個數字意味著什麼意義呢？可否向基因慧讀者簡要談談這項研究的背景、設計和跨國團隊的協作情況？

賀建奎：（基因）數據是證明一台測序儀的根本，而測序的準確性是測序數據最重要的也是最基本的一項指標，我們的目標不僅是要做全球最準確的單分子測序儀，同時要做一款最適用於臨床應用的測序儀，準確、簡單、方便。單分子測序技術在單分子水平上對鹼基進行測序，一定程度上具有比二代測序更高的技術壁壘。這次我們在對大腸桿菌測序中獲得的測序結果，顯示準確性與二代測序龍頭企業Illumina的一致性達到了99.7%，這對單分子三代測序儀研發來說意義非凡這意味著瀚海基因Genocare第三代單分子測序儀成為目前全球準確率最高、且唯一用於臨床應用的第三代基因測序儀。實際上，大腸桿菌數據的釋放只是我們的研究項目的一小部分，早期我們釋放過合成DNA的測序結果，噬菌體數據，現在是模式生物大腸桿菌，接下來還有更重要的人的基因組測序以及各類臨床應用的測序情況，相信這些數據會讓我們離我們的目標越來越近。萊斯大學團隊的研究側重於三代測序原理的數理模型建立和分析，南方科大和瀚海基因團隊完成文章的主體工作，包括實驗設計、測序系統搭建、實驗實施、數據處理等，北京基因組研究所團隊的分工側重於數據結果的討論和分析。

Part 2.

基因慧

從瀚海基因官網了解到，GenoCare具備不用湊run、不用PCR擴增、起始量低（10ng)、人工操作便捷、24小時可取報告等特點，可否談談其中核心優勢是哪些？同時從測序錯誤率、測序成本等參數綜合來看，距離GenoCare三代測序儀投入量產使用還有多遠？其中主要需要解決什麼問題？

賀建奎：GenoCare是我們的第一款測序儀產品，我們對這款產品的定位是專為臨床設計的單分子測序儀，所以我們要充分考慮到臨床上需求。單分子這個技術最重要的一點就是它無論是在樣品處理還是測序過程中都不需要再進行PCR，這就帶來了很多好處。第一，大大簡化步驟，現在我們的樣品處理只需要不到半個小時的時間，非常簡單，醫院不需要再聘請專門的建庫實驗員，自己就可以操作；第二，規避了PCR引入的錯誤，一方面PCR本身會帶來錯誤，影響測序結果，另一方面PCR意味著更長的手動操作時間，這同樣也會帶來錯誤。第三，靈敏度也更高了，單分子的解析度，我們能做的更多，就拿最常規的NIPT來說，目前國內能做到的最早孕周是12周，這主要受限了過低的胎兒DNA濃度，我們目前正在試圖收集數據，對更早期的孕婦進行NIPT。第四，就是它的快捷性，更快的樣品處理和測序時間，對於一些如病原體鑒定這類應用是非常重要的。第五，就是測序成本，簡化的步驟意味著更少的試劑消耗，相應的成本就低，加上我們的晶元不需要湊樣，上樣量不會明顯的影響測序成本。100美元測序，我們希望可以儘快達到這個目標。

現在我們也正在為產品上市做一系列的準備，除了數據的釋放，產品的量產也在進行當中。跟所有初步踏入市場的產品一樣，市場總是免不了有一些疑問，比如很多客戶想了解我們平台的測序數據和二代數據的兼容性問題，我們也正在開發各種解決方案，譬如，在數據格式和介面上可以和二代做到兼容，但根據三代數據獨有的特點，在具體的數據分析方式、數據質量評價等方面和二代又有所區別。目前我們的測序準確率已經超越其他三代測序技術的公開結果，在成本上更是具有顯著的優勢。在這個過程中，我們會不斷去跟客戶跟合作夥伴談，讓他們參與到產品的改進過程中。

Part 3.

基因慧

這裡把GenoCare和MiSeq進行對比，後者是Illumina公司主打臨床應用的機型，這是否意味著GenoCare定位是臨床應用，具體針對哪些臨床應用場景呢？請您向基因慧讀者中朋友們談談。

賀建奎：是的，GenoCare這款儀器主打臨床應用，這也是我一直在強調的。現在基於高通量測序的臨床應用已經越來越多，也越來越被醫生所接受，我們的目標是在各類臨床應用中建立我們的平台優勢。比如在NIPT中我們提供更高的靈敏度、更早的檢測時間、更快的檢測時間、更簡單的操作。醫生只需要收集到孕婦的血液樣本，經過簡單的處理就可以上機測序並可以直接拿到檢測報告，其他的應用很多也是如此。再比如腫瘤基因檢測，現在很多樣品處理的做法都是採用探針捕獲的方法進行建庫，而我們有定製化的靶向捕獲測序晶元，樣品無需經過基因分離、捕獲、擴增、純化各個步驟，尤其是ctDNA，可以直接測序。目前我們在NIPT、PGS、腫瘤基因檢測、遺傳病檢測、病原體檢測等方向，都找到了一些合作夥伴，我們也期待更多的合作夥伴加入。GenoCare本身作為一個儀器平台，可以覆蓋目前主流的臨床測序領域，但針對不同的臨床應用，需要採用我們所研發的相應規格的測序晶元和試劑盒。

Part 4.

基因慧

您在去年七月談到瀚海基因正在籌備雲計算平台，目前準備到哪個階段呢？據基因慧統計，國內有超過（在研）15家基因雲平台，已存在同質化。我們知道雲計算平台和測序等技術平台是基因行業的基礎設施，在這種情況下，是否意味著瀚海基因的定位是全力打造上游平台和生態？

賀建奎：從實驗科學、理論科學、計算科學到密集數據分析，這是一個自然科學研究方式的發展過程。第一個人的基因組，全世界做了13年，花費了近30億美金。而今天，個人的基因組測序成本已經逼近了1000美金大關。但在臨床1000美元的價格也還是太高，最好是100美元。這樣每個人都可以做，普通人也能接受得了這價格。當然，這不是現在能實現的，預計五年之後才能實現。100美元測序，將成為每個人都可以做的事，這就是未來。如果個人基因組測序成本可以降低到100美元，那麼相信從應用端反饋回來的基因數據將會像核彈爆炸一樣改寫目前我們對人類遺傳信息的認知。

我們生活中已經擁有利用大數據分析基因輔助診斷的案例。比如因為家族擁有乳腺癌遺傳史，美國某知名影星檢查基因組時發現自己也攜帶有缺陷基因，根據醫生評估有近80%的可能患乳腺癌，因此她預防性地切除乳房組織。我國也有醫院建立臨床數據中心，如果將各家醫院的所有病例的癥狀、診療情況、醫囑信息、用藥效果等收入其中，當我們在全國搜索某個疾病時，會有近百萬例相關疾病記錄，輔助醫生分析決策。但是這些只是利用大數據「看病」的簡單案例。若想利用大數據技術實現全面了解每個人的身體情況，還要從人的遺傳基因入手。真正的難題是我們擁有了這本書，全世界的科學家當前卻只能讀懂這本書的3%，剩餘的97%還在研究破譯階段，破譯的關鍵在於將人類的各種表型和其當時當地的基因信息對應起來，通過海量的基因數據分析，窮舉出所有的可能，並從中找出該項表型對應的基因改變。

因為使用單分子測序技術無需擴增，應用端在使用過程中可以較以往快速的完成樣本製備與測序過程，同時單個測序成本有望大幅降低，由此瀚海基因測序系統的客戶可以快速積累各種不同場景下的海量數據。作為測序行業的基礎設施，瀚海基因可以根據不同合作夥伴的需求，共同開發適合的檢測應用，從多個方面和維度收集表型與基因之間的信息，並期望最終匯總不同的應用場景信息，將所有信息打通形成一個完整的表型-基因網路，更加全面的破解人類基因天書的密碼。

瀚海所建設的雲平台不是一個簡單的數據集散地或計算樞紐。短期的目標而言，它是基於三代測序儀這一基礎設施的應用開發和數據分析平台，而長遠來看，它的目標是建設以基因信息為核心的生命健康產業生態。

Part 5.

基因慧

瀚海基因只有5歲，但發展很快，與美國PacBio、英國的NanoPore並列為為數不多的三代測序儀的開發平台。和您核實一組數字，據說瀚海基因共申請了50多項專利，全球專利授權6項，招收了20個顧問，每月的顧問費幾十萬，在50人的時候招收了十幾個博士和海歸。是什麼促使您下定這麼大的決心攻克三代測序儀國產化？是面對NGS壟斷企業70%的毛利率、實現百元基因組的夢想還是更大的願景呢？

賀建奎：中國已經到了一個創新經濟時代，我們作為科學家企業家不能僅僅滿足於進口替代，滿足於國內市場。最重要是，我們應該把基因組學臨床應用，帶領全球推到全新的領域和高度。在這過程中，最根本就是把成本大幅度下降，實現100美元基因組，讓基因測序為人人服務。這要求我們源頭出發，從測序儀方面，尋找降低成本的方案。我認為單分子測序是解決方案，所以這促使我研發第三代基因測序。

我希望從源頭上的技術帶動全世界，實現每個人都能做基因檢測。隨之而來，精準醫學、基因治療等，可能能讓人類壽命平均延長20歲。這就是我最終目的——從源頭技術上推動生命價值的提升。

基因測序儀尤其是三代基因測序儀的研發之前在國內幾乎是一張白紙，找不到有相關經驗的人。而歐美在這個領域發展的比較早，有一定的從業人員規模。所以，早期我們下決心從海外招材引智，尋找國際上的資深行業大咖，同時從國內外挖掘非常有潛力的青年專家，讓他們站在巨人的肩膀上迅速成長為一支極具戰鬥力的專業團隊。正是這樣的背景下，我們的核心團隊成員去年以排名第一獲得了深圳市的孔雀團隊資助。

Part 6.

基因慧

您從斯坦福大學畢業後，回國在28歲時已是南方科技大學的副教授，不僅在單分子測序上開發了SMTS（Single Molecule Targeted Sequencing），而且您的實驗室也涉獵基因組編輯、免疫、單細胞測序等多個領域。在28歲時取得這樣優異的成績？可否分享下您的個人經歷，以及如何保持廣而深的研究激情和專業度？

賀建奎：能夠取的現階段成績的原因，首先是因為我有發自內心的好奇心，即我一直對於新事物充滿熱情和追求。其次，我的定位還是科學家，我會在前沿領域先做出成果，然後成立公司，並找專門人才進行商業化和產業化。這樣能讓我有更多時間思考新的挑戰與機遇。我最擅長，從源頭上面發現問題，找到解決方案，進行最早期探索，做出原型技術。到了產業化推廣，我就會找一個專業團隊成立公司去做這個事情。我就喜歡做我最擅長的事情，我覺得這樣效率最高。

對於合伙人和早期核心成員，我最看重他們有和我互補的認知和能力，能夠從不一樣的角度思考問題，能夠勝任我有所欠缺的角色。這方面和科研合伙人的選擇是相似的，都需要對方獨立思考、獨當一面。不同點在於，企業的目標在於做出最好的產品，強調團隊之間的互補和協同，而科研的目的是探索未知，更喜歡不同觀點之間的碰撞和火花。

Part 7.

基因慧

您師從美國科學院、工程院和醫學科學院三院院士Stephen Quake，他也是瀚海基因的首席科學顧問。同時，我們知道，Stephen Quake也是Helicos Biosciences八年的創業者。從Quake到您到幾乎每?一個踏實的創業者，都會遇到考驗的關口和突破後的柳暗花明，從科學家到創業，這五年來您有什麼樣的感受和體會為新的創業者分享呢？

賀建奎：這讓我想起創業初心，就是掛在瀚海牆上的一句話，這也是公司的宗旨和使命「為病人、股東和員工創造價值」。我認為，做任何事都是要有意義的，如為病人創造價值，是因為測序儀能夠應用於腫瘤等各種疾病，上市得到回報，能讓員工得到提升也是如此。我一直堅持三點原則去做這些事情，創業過程中遇到問題，各方都會支持我們，就是因為我一直沒有忘記我為什麼要創業。

從我的經歷來說，我認為創業過程中最重要的是不能停止思考，對於你的方向要始終具備清晰的判斷，這樣在遇到關口的時候才有足夠的信念和信心往前趟。在這個過程中，要和你的核心團隊、投資人、顧問、用戶保持足夠的溝通，確保所有人朝著一個最終被共同認可的方向去攻關、去突破。

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