JACS：Cu催化炔丙铵盐与芳基格式试剂的不对称偶联

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近年来，过渡金属催化的反应已经成为构建C-C键强有力的方法，通过C-H、C-O、C-C键的活化，人们可以完成多种官能团之间的转化，为功能性有机分子的合成提供广阔的思路。由于C-N键具有较高的键能，过渡金属催化C-N键断裂的反应仍然存在一定的挑战，其中比较有效的方法是将简单的胺转化为水氧稳定的铵盐。目前已有文献报道了芳基/苄基铵盐参与的Kumada、Negishi、Suzuki、Buchwald-Hartwig以及其他交叉偶联反应（图1, eq. 1-2），然而受底物稳定性和普适性的限制，区域选择性的偶联反应尚无报道。Watson等人曾经报道了二级手性苄基铵盐的不对称Suzuki-Miyaura反应（图1, eq. 3）。此外，多数反应中使用的催化剂是对空气不稳定的Ni(cod)2。

图1. 铵盐参与的偶联反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最近，来自西班牙马德里自治大学的Mariola Tortosa课题组使用稳定且廉价的Cu(I)催化剂，完成了炔丙基铵盐与芳基格式试剂的不对称偶联反应。

Mariola Tortosa博士。图片来源：Universidad Autónoma de Madrid

作者设想二级芳基炔丙铵盐可能是一种合适的亲电试剂（图1, eq. 4），并且比炔丙基溴代物和鏻酸盐具有更好的稳定性。但是二级炔丙胺具有两个反应活性位点（α和γ位），反应选择性面临一定的挑战，因而需要合适的催化体系同时控制区域选择性和立体选择性。他们首先使用炔丙胺盐(R)-1a与反应活性较高的芳基格式试剂作为底物进行条件筛选，借助类似Pd催化Kumada偶联的条件，仅能得到少量的产物(R)-2a与联烯3a，Ni催化剂的反应活性也较差（图2, entries 1-2）；使用Cu(I)催化，反应温度降至-40 ℃时，可以较高的收率和中等的对映选择性得到产物(R)-2a，并且在5 min内就可以完成反应，1H NMR检测没有观察到联烯副产物的生成（图2, entry 3）。作者进一步优化反应条件，Cu(CH3CN)4PF6具有最好的催化活性，温度升高时反应的立体选择性会有所下降（图2, entries 4-7）；使用DCM作为溶剂，由于铵盐的溶解情况有所改善，反应的er值略有提高（图2, entry 8）；铵盐的阴离子对反应的收率也有很大的影响（图2, entries 9-12）。

图2. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

得到最优条件之后，他们首先选择消旋化的底物对反应的普适性进行考察（图3），使用苯基格式试剂作为底物，改变芳基炔丙铵盐芳香环的取代基的电性及位置，都能以良好的收率得到目标产物（2b-2k）；噻吩、烷基取代的炔烃以及TMS保护的末端炔也可以得到理想的收率（2l-2n）；当铵盐α-位的甲基被其他长脂肪链的烷烃取代，或者使用一级炔丙铵盐，也能够得到中等以上的收率（2o-2r）；格式试剂芳基的对位有Cl、F、OMe等取代基时，也能得到82%-95%的收率（2s-2u）。

图3. 消旋化底物的普适性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，他们使用光学活性的底物对反应的立体选择性进行了普适性考察（图4）。炔丙铵盐的炔基部分含有芳基或者硅基取代时，反应都能取得良好的对映选择性；铵盐α-位含有其他长链烷烃时，也能够得到理想的er值。有趣的是，该反应可以对映选择性地合成含有多个官能团的底物，如2v的两个不同芳香环上含有不同卤素，这类结构很难通过其他的方法合成。虽然反应的机理研究还在进行中，但是通过比较一级铵盐和二级铵盐的反应速率与收率（2qvs2r），他们推测反应可能经历芳基铜盐与铵盐的SN2过程。

图4. 光学活性底物的普适性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——小结——

Tortosa课题组报道了二级炔丙铵盐与芳基格式试剂的类Kumada型反应，使用廉价稳定的铜盐作为催化剂，具有良好的区域和立体选择性。这也是首次报道的过渡金属催化炔丙铵盐的偶联反应。

Regio- and Stereospecific Copper-Catalyzed Substitution Reaction of Propargylic Ammonium Salts with Aryl Grignard Reagents

J. Am. Chem. Soc.,2017,139, 8448, DOI: 10.1021/jacs.7b05273

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