貧困如何影響大腦？《自然》新聞特寫

在孟加拉國達卡，一個孩子正在做腦電圖，這個技術可以測量他的腦電活動。

Smita Sharma for Nature

原文以How poverty affects the brain為標題發布在2017年7月12日的《自然》新聞上。

原文作者：Carina Storrs

在孟加拉國進行的一項史無前例的研究可以向世人展示，營養不良、落後的衛生條件以及其他不利因素是如何在兒童發育過程中留下印跡的。

在20世紀60年代末，一支科研團隊開始為瓜地馬拉有幼童的鄉村家庭提供營養補充劑。他們想要測試這樣一個假設：在生命早期為兒童提供充足的蛋白質可以降低生長發育遲緩的發生率。

事實確實如他們所料。那些接受了營養補充劑的兒童比對照組的兒童要高1-2厘米。但是營養補充劑帶來的好處不只這一點。接受了營養補充劑的兒童長成青少年時，他們在閱讀和知識測試上的分數也更高。研究人員在本世紀初回到當地調研回訪時發現，那些在3歲前接受了營養補充劑的女性受教育的年限也更長，男性則擁有更高的收入。

埃默里大學母嬰營養專家Reynaldo Martorell認為：「如果沒有隨訪研究，這個研究恐怕早就被遺忘了。」該隨訪研究是由他領導的。他表示，這些研究成果讓世界銀行一類的金融機構開始考慮將早期營養干預作為人類健康的長期投資。

繼瓜地馬拉研究之後，在全世界範圍內（巴西、秘魯、牙買加、菲律賓、肯亞、辛巴威）開展的許多研究都發現，生長發育遲緩或生長發育不良的孩子的認知測試成績更低、學業表現也更糟糕。

這樣的一幅畫卷在我們面前徐徐展開：生命早期的生長發育遲緩是生長環境惡劣（如營養不良、腹瀉相關疾病經常發作）的標誌，也能夠預測未來的智力缺陷以及死亡率。全世界大約有1.6億兒童生長發育遲緩，但並不是所有生長發育遲緩的兒童都沒有好結局。現在研究者正在試圖釐清生長發育和神經發育之間的關係。營養不良是罪魁禍首嗎？情感忽視、傳染病和其他不利因素呢？

Shahria Hafiz Kakon戰鬥在這個研究領域的前線，她想要在孟加拉國達卡的貧民窟里找到這些問題的答案。在達卡的貧民窟里，大約40%的兒童在2歲時生長發育遲緩。作為國際腹瀉病研究中心孟加拉國分部（International Centre for Diarrhoeal Disease Research，ICDDR，B）的醫療官，她主持著世界首個對生長發育遲緩兒童進行腦成像的研究。Kakon表示：「在孟加拉國做腦成像研究是一個很新奇的想法。」

這項受比爾和梅琳達·蓋茨基金會資助的研究在其他方面也有獨到之處。這是全世界首批調查發展中國家嬰兒和幼童大腦對逆境的反應的研究之一，有望為幼兒發展和認知表現提供重要的基準信息。

Kakon和同事已對一些2、3個月大的兒童進行了核磁共振成像（MRI），他們識別出了生長發育遲緩兒童比一般兒童更小的腦區。他們也採用了其他研究手段，如腦電圖（EEG）。

美國楊百翰大學的健康學家Benjamin Crookston 表示：「腦成像技術或許真的能派上用場。」他領導了一些在秘魯和其他低收入國家做的研究，這些研究發現了生長發育不良和認知能力落後之間的關係。

生長發育遲緩的長期陰影

2006年，世界衛生組織（WHO）報告了一項測量兒童的身高體重的詳盡研究，該研究的對象是巴西、迦納、印度、挪威、阿曼和美國的5歲及以下幼童及嬰兒。該研究顯示，全世界健康且營養充足的兒童都遵循著非常相似的生長軌跡，這條軌跡為非典型生長劃定了基準線。WHO確定的生長發育遲緩的定義是，身高位於該年齡身高中位數的2個標準差以下。這樣的差異看起來似乎不明顯。6個月大的時候，女嬰的身高如果只有61厘米，那麼她就會被認為生長發育遲緩，而實際上她的身高和中位數僅差5厘米不到。

在孩子做腦血流測試的時候，一個研究人員陪他玩耍。

Smita Sharma for Nature

這些基準有助於提高大眾對生長發育遲緩的意識。在許多國家，超過30%的5歲以下兒童生長發育遲緩。而在孟加拉國、印度、瓜地馬拉和奈及利亞，這個數字超過了40%。2012年，由於越來越多的研究者就生長發育遲緩的效應達成了一致認識，WHO承諾到2025年將生長發育遲緩的5歲以下兒童的數量減少40%。

雖然官員們開始行動了起來，但研究人員發現，在識別生長發育遲緩相關問題方面，不同的研究方案間存在巨大的鴻溝。許多大腦發展研究依賴記憶、言語以及其他認知功能測試，而這些測試並不適用於幼童。明尼蘇達大學兒科醫生、兒童心理學家 Michael Georgieff表示，「嬰兒的行為譜比較小。」如果家長和醫生等到孩子上學了才發現他們和別人不一樣得話，那時干預就太遲了。

這就是Kakon 的研究想要填補的空白。按照西方標準，只有1米63的她並不是高個，但在她所在的這個由公寓改造而成的達卡小診所里，她可以俯視大多數女同事。不久前的一天早上，她去探望一位在半夜給她打電話的母親，因為她的兒子發燒了。在對男童進行檢查之前，Kakon例行詢問了她的家庭狀況、孩子在學校的表現。許多家長尊稱Kakon為apa，在孟加拉語里是大姐的意思。

大約五年前，蓋茨基金會開始對追蹤逆境中的兒童，尤其是生長發育遲緩和營養不良兒童的大腦發育產生了興趣。蓋茨基金會一直在研究兒童對Kakon診所疫苗的反應。當地兒童生長發育遲緩的高發，以及Kakon團隊和研究參與者的親密聯繫是促成這項研究的動因。

為了讓研究起步，蓋茨基金會為達卡的團隊和哈佛醫學院、波士頓兒童醫院兒科神經學家Charles Nelson牽線搭橋。Nelson是腦成像和兒童期逆境領域的專家。2000年，他開始追蹤研究在羅馬尼亞孤兒院的嚴酷環境中長大的兒童。雖然孤兒院為這些兒童提供了溫飽，但這些孩子沒有得到認知刺激、社會交往或是情感支持。其中的許多人被長期的認知問題所困擾。

Nelson 的研究發現，這些孤兒的大腦中留下了被忽視的印跡。MRI數據顯示，和那些由親生父母養大的孩子相比，在8歲時這些孤兒腦中和注意以及語言相關的白質和灰質區域更小。一些在幼兒時期離開孤兒院被收養的孩子的缺陷則少一些。

達卡研究中的兒童則有著截然不同的成長經歷。他們的周圍充滿著聲音和視覺刺激，他們也常常和一大家子人住在逼仄的環境里。Nelson認為，這些孩子是「那些一整天都躺在嬰兒床里盯著白色天花板的孤兒的反面。」

不過，孟加拉國的孩子的確面臨著營養不足和衛生條件差的問題。研究人員此前從未探索過這些環境因素對大腦發展的影響。有一些研究曾對那些在貧困中長大的兒童進行腦成像。貧困和生長發育遲緩一樣，都意味著營養不足。但是這些研究主要關注的是高收入地區（如美國、歐洲和澳大利亞）的孩子。Nelson表示，不管這些研究中的孩子有多窮，他們中的大多數還是能夠吃到一些有營養的食物、喝到一點乾淨的水，也能用得上抽水馬桶。而在達卡貧民窟生活的孩子就在敞開的下水道附近居住和玩耍。「世界上還有許多地方的孩子和達卡的兒童一樣，」他說，「我們以前對他們的大腦一無所知。」

逆境留下的印記

在2015年初，Nelson 的團隊以及孟加拉國的研究者把達卡的簡陋診所改裝成了尖端實驗室。為了安置EEG設備，他們必須要找到一個牆上沒有安電線、室內沒裝空調的房間，因為電線和空調會干擾設備檢測腦活動的能力。

研究人員還為功能性近紅外光譜儀（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）設置了一個房間。在這個房間里，孩子們要戴著一個裝有感測器的頭帶，這些感測器可以測量腦血流。通過這個技術獲得的腦活動信息和功能性磁共振成像（fMRI）差不離，但是fNIRS的設備不大，在測試時孩子們也不需要一動不動。20世紀90年代末的嬰兒研究就開始使用fNIRS了，現在在那些低收入的地區這種技術使用得越來越多。

Shahria Hafiz Kakon（右）和同事正在觀察EEG記錄的數據。

Smita Sharma for Nature

研究人員也在診所附近的一個醫院裡做MRI。到目前為止，他們已經掃描了12個2-3個月大的嬰兒，這些孩子均生長發育遲緩。和羅馬尼亞孤兒以及發達國家的貧困兒童類似，這些孩子的灰質體積比其他20個生長發育正常的嬰兒要小。Nelson說，在這樣年幼的孩子身上看見這樣的差異「真是太糟糕了」。現在並不知道這些嬰兒的哪些腦區受到了影響，但是較少的灰質意味著當他們6個月大時，他們的語言以及視覺記憶測試的分數會比正常孩子低。

在達卡研究中，大約有130個孩子在36個月大的時候做了fNIRS。研究人員發現，那些生長發育遲緩，或者遭遇了其他問題的兒童的大腦活動模式和一般的孩子有明顯的區別。孩子的個子越矮，他們對於非社會性的圖像和聲音刺激（如卡車）的大腦活動響應就越多。個子較高的兒童則對社會性刺激（如女性面部）的響應更多。Nelson認為，這可能說明生長發育遲緩兒童對特定任務的腦區分化有延遲。

EEG的數據顯示，生長發育遲緩兒童的腦電活動更強，而一系列腦波表明他們的不同腦區參與了問題解決並互相交流。這令研究者感到意外，因為在一般研究中，孤兒和貧困兒童的大腦活動是被抑制的。研究間的差異可能和不同的逆境種類有關，達卡的兒童要面對的是食物短缺、感染，以及有高抑鬱風險的母親。

Nelson的團隊想要排查出讓達卡兒童產生不同大腦活動的關鍵逆境因素。EEG測試中更強的腦電信號與血液中更多的炎症標誌物密切相關，這說明他們的腸道中可能有更多病原體。

在對更多的兒童進行測試後，如果這個現象依舊站得住腳，那麼這就說明改善衛生狀況、減少胃腸道感染是非常重要的。母親的抑鬱也可能和兒童大腦發育高度相關，如果是這種情況，那麼幫助母親克服抑鬱與給孩子提供良好的營養的重要性是不相上下的。Nelson說，「我們還不知道到底是什麼原因。」

那些在36個月大時接受測試的兒童現在已經差不多有5歲了，研究者們正準備給他們做隨訪測試。Nelson表示，隨訪研究能夠讓研究者看一看，這些孩子是否沿著相同的大腦發展軌跡發展。他們將會讓這些5歲的孩子做智商和入學準備測試，這些測試可以評估幼年的測量結果是否能預測學業表現。

更好的基線

這些研究的一大挑戰在於，研究人員還不清楚正常的大腦發育軌跡是怎樣的。在達卡研究開始前幾年，一支英國和甘比亞的研究團隊開始準備為甘比亞鄉村地區的2歲以下兒童做EEG和fNIRS測試。這項研究也受到蓋茨基金會資助。

和達卡研究類似，這些研究者也想分析大腦發展和一系列因素（包括營養以及親子交互）間的關係。另外，他們還想定義兒童腦功能發展的標準軌跡。

蓋茨基金會顧問、俄勒岡州衛生科學大學的兒科神經學家Daniel Marks表示，蓋茨基金會和美國國立衛生研究院（NIH）都在竭力促進繪製正常大腦發展全貌的研究，「這可以反映問題的緊迫性。」

蓋茨基金會的發現與轉化醫學項目部副主任 Jeff Murray表示，達卡研究的一大願景以及蓋茨基金會的資助動機之一在於，這項研究有望找到預示著未來人生逆境的嬰兒大腦的特徵，也可以用這些模式來判斷干預措施是否有效。

Martorell認為，任何干預可能都要包括營養供給。他和同事對瓜地馬拉村民做了另一項隨訪研究，他們想知道，在7歲前接受了蛋白質補充劑的村民在40年後罹患心臟病和糖尿病的可能性是否更低。Martorell認為，想要預防生長發育遲緩或者促進正常認知發展，僅靠營養可能是不夠的。到目前為止，最成功的營養干預已經幫助戰勝了大約三分之一的典型身高不足。但是這類干預計劃非常昂貴。以瓜地馬拉研究為例，研究者們建立了一些特殊的中心為當地人提供營養補充劑。

不論如何，研究者們正在奮力改善干預手段。參與了孟加拉國疫苗研究的一個團隊打算在孕婦身上測試補充劑的影響，他們希望能夠增加嬰兒出生時的體重，並讓他們在生命的頭兩年里處在正常的發育軌道上。ICDDR的營養與臨床服務高級主任Tahmeed Ahmed正在計劃一項試驗，他想要為孟加拉國12到18個月大的嬰兒提供食物（如香蕉和鷹嘴豆），以促進腸道有益菌的生長。有益菌群能夠增強腸道抗感染的能力，腸道感染會妨礙營養物質的吸收，並會提高身體的炎症反應。

這些研究的宗旨不是為了判斷兒童是否生長發育遲緩、大腦發育是否良好，而是為了關照他們未來的人生。類似達卡的研究將能幫助研究者確定干預是否宜早不宜遲。Murray表示，「如果你要等孩子長到25歲才能知道他們能不能找到工作，那麼每項研究可能都需要做25年。」

Nature|doi:10.1038/547150a

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