《轉》訪中國醫科大學馬銳教授：EGFR，總把新桃換舊符

隨著對肺癌驅動基因研究的不斷深入，靶向表皮生長因子受體（EGFR）的酪氨酸激酶抑製劑（TKI）逐漸成為治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一種重要的治療方式。近10年來以吉非替尼、厄洛替尼為代表的第一代EGFR-TKI統治了非小細胞肺癌突變人群的一線治療，提供了10個月左右的中位無進展生存期（mPFS）。

而近幾年，以奧希替尼等為代表的三代EGFR-TKI已在二線治療站穩腳跟，並開展與第一代靶向藥頭對頭比較研究，向一線治療發起衝擊，而達克替尼則直接向一線衝擊，療效超越一代，大有問鼎一線治療之勢。這些新藥物很可能改變現有靶向葯應用次序，改變目前的肺癌臨床實踐。轉化醫學網有幸邀請到中國醫科大學腫瘤醫院腫瘤內科主任馬銳教授在安諾優達專家會後接受訪談。馬教授精通肺癌的診斷、鑒別診斷、化療及靶向治療，同時對其他惡性腫瘤如惡性淋巴瘤、乳腺癌、肝癌及胃腸道惡性腫瘤等的化療及靶向治療亦有較深的造詣。

轉化醫學網：馬教授，您好，感謝您的寶貴時間。對於今年ASCO上公布的Dacomitinib（達克替尼）戰勝吉非替尼及在年初公布的Dacomitinib（達克替尼）戰勝厄洛替尼的報道您怎麼看？是否可以認為Dacomtinib（達克替尼）可以替代一代EGFR-TKI了呢？

馬銳教授：從Lux-Lung7、Lux-Lung8到ARCHER1009、ARCHER1050研究，二代EGFR-TKI對於一代的挑戰似乎從未停止過。作為第二代EGFR-TKI的Gilotrif（阿法替尼）和Dacomitinib（達克替尼），不可逆地作用於整個ErbB家族蛋白，具有更強的藥效，但因其亦可作用於EGFR野生型的正常細胞，因而毒性反應亦更為顯著。

Dacomitinib（達克替尼）在今年ASCO公布的ARCHER 1050研究中與吉非替尼頭對頭比較顯著降低了疾病進展風險，使用Dacomitinib（達克替尼）的患者的中位無進展生存期為14.7個月，而使用吉非替尼的患者為9.2個月。使用Dacomitinib（達克替尼）患者的中位緩解持續時間為14.8個月，使用吉非替尼的患者為8.3個月，雖然有效率沒有顯著差異，然而Dacomitinib（達克替尼）的不良反應發生率卻更高，66%的患者需要降低劑量，相比之下，吉非替尼組中這一數值僅為8%，它的明顯副作用在一定程度上降低了「吸引力」。另外，在今年1月份也有文章發表了Dacomitinib（達克替尼）與厄洛替尼頭對頭療效對比的結果，在具有EGFR常見位點突變的患者中，Dacomitinib（達克替尼）組中位無進展生存期為14.6個月，厄洛替尼組對應為9.6個月，Dacomitinib（達克替尼）顯著優於厄洛替尼。

從現已公布的兩項研究來看，Dacomitinib（達克替尼）的中位無進展生存期較一代EGFR-TKI優勢明顯，為其拓展一線治療適應症提供了有力的證據支持，很可能成為一線治療選擇。但二代TKI想要完全替代一代TKI在一線治療中的地位，還為時尚早！因為一代TKI已上市十年，得到臨床驗證，目前研究只是PFS的延長，還需綜合考量總生存是否獲益、毒副反應的耐受程度以及經濟成本等多方因素。首先，PFS的顯著優勢是否能真正轉化為生存「金標準」OS的絕對獲益呢？其次，作為一線最佳治療決策，毒副反應的耐受水平不得不納入基本考量，腫瘤作為慢性疾病，長期生活質量的保證與近期療效的優勢孰輕孰重仍值得慎重思考。另外，從全程管理角度來看，Dacomitinib（達克替尼）獲得性耐葯的機制是什麼？耐葯後是否可與三代TKI奧希替尼順利銜接？並優於一代TKI+三代TKI的治療模式？如何更合理的安排患者的全程精準治療也是我們需要等待更多的研究結果。

轉化醫學網：眾所周知EGFR突變頻率最高的位點是19號外顯子缺失及L858R，對於這兩個熱點突變在用藥有效率上是一致的么？

馬銳教授：EGFR的熱點突變主要集中在18-21號外顯子上，其中，19號外顯子缺失突變及21號外顯子突變的比例佔90%（L858R是21號外顯子突變的主要形式），是最常見的兩種突變形式，隨著更深入的研究發現，這兩種突變在用藥有效率及繼發性耐葯層面具有非常大的差異，基本上可以做為兩大獨立的突變來對待，而不能僅僅簡單的歸為EGFR突變。

早期未接受EGFR-TKI治療的部分研究提示，L858R突變患者生存期較19號外顯子缺失更長。而2014年ASCO上公布的Lux-lung3及Lux-lung6研究匯總分析顯示，在接受EGFR-TKI治療後，無論單獨分析還是聯合分析，19Del突變患者的OS均顯著優於L858R突變，於同年發表的2篇meta分析也得出同樣結論，再次引發了專家及學者對於EGFR兩種常見敏感突變亞型生物學行為差異的積極探討。今年ASCO亦有研究表明，不論是在一線還是二線EGFR-TKI治療中，19Del突變要比L858R突變具有更長的中位無進展生存期，且在一線使用EGFR-TKI比二線使用要有更好的生存獲益。

另外，對於繼發性耐葯的機制來說，這兩種突變也是具有差異的，今年吳一龍教授發表在JTO上的文章表明，總體上T790M突變率為45.1%（101/224），L858R突變組T790M突變率為36.5%，19Del組T790M突變率為50.4%，明顯高於L858R突變組；而在預後方面，T790M突變患者中位OS 36個月，顯著高於其他耐葯機制組（P=0.021）。

就目前的研究報道來說，EGFR19Del和L858R突變在預後、療效及耐葯機制方面均存在差異，治療上也提示臨床醫生應注意患者的個體化特點，但目前還沒有足夠證據支持我們改變現有的臨床治療模式，無論哪一種類型的EGFR敏感突變，一線EGFR-TKI的治療地位仍未動搖。未來仍需更多前瞻性的研究進一步從致瘤性、分子病理學特徵、EGFR-TKI親和力、耐葯模式、化療療效等不同層面探明兩種EGFR突變亞型的差異, 以更精準的循證醫學證據來優化臨床實踐。

轉化醫學網：奧希替尼除了對T790M敏感之外是否還有更多的靶點呢？

馬銳教授：「明星藥物」奧希替尼是一個高效、不可逆、對中樞神經系統（CNS）有效的三代EGFR-TKI，選擇性作用於EGFR敏感突變和T790M耐葯突變，目前已獲批用於局部晚期或轉移性EGFR T790M突變陽性的NSCLC。在AURA3研究中，奧希替尼組對比培美曲塞組患者的中位無進展生存明顯改善（HR=0.30），分別為10.1 vs4.4個月，客觀緩解率為71%vs 31%。在AURA1研究中，中位無進展生存更是高達19.3個月，為一代EGFR-TKI耐葯且有T790M突變的患者帶來了希望。另外，奧希替尼對於常規EGFR敏感突變也是有效的，從2015年ASCO公布的60例患者數據來看，ORR為73%，DCR達到97%。目前奧希替尼對比一代EGFR-TKI一線治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌III期臨床研究（FLAURA）研究尚在進行中，基於目前的研究結果我們非常期待奧希替尼在一線治療中的表現。奧希替尼通過C797氨基酸共價鍵不可逆地結合EGFR的某些突變形式（19Del、L858R和含有T790M的雙重突變體），其濃度比野生型低大約9倍。所以，對野生型受體影響小，藥物毒副反應也很小，患者耐受性好。

隨著研究的深入，在動物模型試驗及單例患者研究中發現奧希替尼對於20號外顯子的插入突變也具有良好效果，這對於藥物適應範圍的拓展是一個積極的信號。EGFR20外顯子突變翻譯的氨基酸位點為762-823，除去佔據約50%的經典耐葯突變T790M以外，其它都屬於20外顯子插入突變，是僅次於19Del和21L858R的第三大突變類型。常見於不吸煙者，與年齡、性別、種族或腫瘤分期沒有關聯。2016年WCLC上Jonathan Riess教授報告了「EGFR第20號外顯子插入突變的綜合基因組分析和PDX模型—以奧希替尼為基礎的EGFR雙重阻斷的研究證據」。通過對該隊列患者來源的PDX模型進行評估，發現奧希替尼與EGFR單克隆抗體聯合用於EGFR20外顯子插入突變患者具有很好的治療前景，值得進一步開展相關臨床研究。

轉化醫學網：越來越多的EGFR-TKI臨床試驗噴涌而出，那臨床對於奧希替尼、Dacomitinib（達克替尼）、一代EGFR-TKI將要如何選擇用藥順序呢？

馬銳教授：從2009年的IPASS 到2016年的AURA 研究，EGFR-TKI家族已然從當初的一枝獨秀髮展到今天的三足鼎立。雖然奧希替尼、Dacomitinib（達克替尼）在今年ASCO中大放異彩，奧希替尼一線mPFS 19個月（AURA1研究），達克替尼一線可達mPFS 14.7個月，且ASCO有專家也做了有意思的用藥組合假設，一線使用Dacomitinib（達克替尼），耐葯後使用奧希替尼，則50%的耐葯患者會得到更長的生存期（耐葯患者出現T790M的比例為50%）。但二代或三代EGFR-TKI是否會取代一代TKI，要從臨床實際出發，EGFR敏感突變患者的全程管理需要參考的因素就比較多了，除了臨床真實情況及循證醫學證據，還要考慮患者的藥物耐受性、藥物銜接、藥物經濟學、耐葯機制、臨床真實的藥物有效率等方面，因此新葯上市之後還需要臨床經驗的累積，而不能僅僅依靠臨床試驗的數據進行簡單的排列組合。

因此，不管對於第一、二或三代EGFR-TKI，我們既要重視某一階段(一線或二、三線)精準治療的客觀療效和PFS，更要全程把控各線精準治療共同貢獻的OS，把驅動基因陽性肺癌逐步變成慢性病，讓患者活得更長久、生活質量更高。隨著EGFR-TKI家族的不斷壯大，未來對於個體化治療全程管理的探索仍然任重道遠，值得慎重考慮和繼續研究。 （轉化醫學網360zhyx.com）

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