新型無線小鼠

科學家們通常利用食物引誘來控制實驗室小鼠的行為，或者用氣流來驅趕它。不過，我與斯坦福大學實驗室的同事們一起找到了一個更直接的方法：我們用光照來控制小鼠的大腦。我們在小鼠大腦中植入一顆胡椒籽大小的裝置。使用無線電源控制系統開啟裝置後，它發出了藍光，激活位於腦運動前區的轉基因腦細胞，它們會向肌肉發出信號。我們驚訝地看到小鼠停止了隨機運動，開始繞著籠子快速地轉圈。

這種直接精神控制原先只出現在科幻故事中。但是，隨著新型光遺傳技術的發展，我們已能夠利用光線使腦細胞興奮，激活特定的神經「迴路」，從而觀察到動物的生理或者行為受到的影響。這類研究的目的是提高醫學水平，不僅能讓人們更好地了解神經系統，而且也有可能將該技術用於臨床治療。光遺傳技術尚未在人類大腦中進行過測試，但神經學家理論上可以使用基於光線的刺激來確定和修復人類神經系統中出現故障的迴路。

由於讓光線進入大腦難度太高，這些前景光明的應用已經被推遲了。為應對這一挑戰，一些研究人員利用穿過頭骨的微小光纖電纜來發射光脈衝。還有一些研究人員則試驗了植入性LED器件，這類器件依靠大型電池或笨重的頭戴式頭盔來獲得電力。

我所做的這個轉圈小鼠的實驗證明可以採用更好的方法。我所在的實驗室開發了能夠無縫植入體內的電子元件：這個裝置只有胡椒籽大小，大約是以往光遺傳學裝置體積的1%。小鼠身上沒有任何電纜、電池或者稀奇古怪的頭部設備，所以它能夠自由行動——這是涉及迷宮或者游泳測試等常見行為研究的必要條件之一。不僅如此，如果其他小鼠碰到我們的實驗小鼠，它們可能不會注意到這隻小鼠有什麼不同尋常之處——這為大量關於社會行為的實驗開闢了道路。

打造這個小裝置本身相對容易；困難之處在於，當小鼠在封閉罩里自由跑動時，如何有效地為其供電。我們的解決方案出人意料地採用了無線供電：從籠子底下的共振室中發射無線電波，並由小鼠自身捕捉。通過解決這一光遺傳技術難題，我希望神經科學家們能夠為解開大腦的黑暗謎團點燃更多希望之光。

你是否留意過室內植物是如何慢慢轉向陽光充沛的窗戶的？類似的植物魔法正是光遺傳技術的基礎。

其中的原因在於具有趨光性的單細胞綠藻，它的細胞膜上有一種特殊類型的蛋白質。這種蛋白質接受光照的時候，會打開細胞膜上的一個離子通道，從而改變綠藻細胞內的電位並觸發兩根鞭狀的匍匐枝的活動。大約在2005年左右，一些研究小組發現可以提取為這種蛋白質指定遺傳密碼的基因，並將這一基因插入神經元DNA中。

經過這種方式改造的神經元可以為其自身的細胞膜產生這類蛋白質。之後，當一束光照到神經元上時，蛋白質將打開離子通道，讓帶電微粒流入。該過程複製了電勢的自然變化，這一變化可使神經元「燃燒」，並釋放出一種化學物質，使其他相鄰的神經元依次燃燒。神經系統通過這些連鎖反應來完成工作，依靠電子信號在神經迴路中閃變來控制器官活動、隨意動作，以及做一些被我們稱為「思考」和「產生情緒」等神秘的事情。

神經學家對這些電模式進行研究，但受到了工具精確度低的限制。生物學的大部分發展都來自觀察——這意味著科學家所需的工具必須既能夠對有機體的自然身體系統產生影響，同時還能讓人們觀察到發生了什麼。通常神經科學技術依賴於電刺激，使用置於頭皮上或植入腦中的電極來刺激和記錄一組神經元的活動。不過，這些電極相對較大，也比較粗糙，無法針對特定細胞，例如可對記憶編碼的海馬體中的神經元。

這些限制使我感到苦惱。從工程師的角度來看，對活體進行研究似乎特別麻煩。當我在擺弄集成電路的時候，我可以替換一個晶體管，然後檢查晶元還能否工作。如果該晶元無法工作，我就可以斷定新的晶體管是導致故障的元兇。而在生物系統中，要分離出一個有意義的變數則困難得多。

使用光遺傳技術，我們能夠開閉神經元，就好像它們是電路中的晶體管一樣。遺傳學家有各種方式（我們就不探討了）來將必要的基因放入特定的細胞群組中。利用我們的點亮裝置，可以開啟特定的一組神經元。神經元可以在幾毫秒內對光做出反應，得到明顯的實驗結果。

神經科學家很快就意識到了研究健康的大腦和由於疾病而發生變化的大腦的可能性。比如，一個研究小組最近就在深入鑽研一隻猴子的大腦，僅對分泌神經化學物質多巴胺（多巴胺在運動控制、誘因、獎勵刺激和成癮方面發揮著至關重要的作用）的神經元進行刺激。與此同時，另一個小組正在研究某些分泌多巴胺的細胞的損傷對帕金森綜合征中運動問題的影響機理。雖然這些研究還是在動物身上進行，卻可以啟發人類醫療。

第一代光遺傳技術採用光纖來輸送光脈衝穿過頭骨，藉助牢固的顱腦介面，研究人員能夠對目標神經元進行持續照射。在這種方案中，「為線所限」的小鼠可以在開放的籠子中非常自由地活動，但這個系統自身存在缺陷。研究人員必須抓著小鼠將其與光纖連接，這會對動物造成壓力，可能影響行為實驗的結果。此外，為線所限的小鼠無法在封閉空間中走動，也不能鑽到同一籠子里睡著的同伴中。

去除電線是一項艱巨的挑戰。一些研究人員試圖在LED設備上植入電池組，但要長期使用，這就太大也太重了。另一些研究者使用的植入物較小，但須將笨重的無線電源發射器安在小鼠頭上。這些頭部裝置阻礙了動物的行動自由並改變了它的外形，有可能使這隻小鼠無法與它的同類進行正常的社交接觸。

我們的目標則是建立一個可以讓小鼠在社會環境中自由行動的光遺傳系統。採用這一裝置，神經科學家可以研究發生運動障礙和神經心理學疾病的大腦迴路，深化對醫學的認知。

正如有的人所說，懶惰才是真正的發明之母。我們之所以發明這一系統，是在研究了光遺傳植入物現有的無線供電方法之後，覺得「一定有更簡單的辦法」。

之前的大部分設備都是通過電磁感應的方式來向大腦輸送電能的。這種方式採用一個發射線圈，通過空氣將電磁波發送給接收線圈。這並不是一個新想法。尼古拉?特斯拉在20世紀早期就曾經對此進行過實驗，該方法近年來也被運用於電動車和智能手機的無線充電。但是，這種能量轉移方式有一個很大的缺陷：為了讓接收線圈縮小到能被塞進一隻小鼠的大腦中，發射裝置必須與動物離得很近。要保證小鼠在籠子里四處活動時也能獲得電量補充亦相當困難。系統要麼必須保持能夠覆蓋整個封閉罩的強大的電磁場，這會浪費所有未被植入裝置接收的能量；要麼必須隨著小鼠的移動對準它所在的地方，這需要對亂蹦亂跳的小鼠進行追蹤。

研究人員曾採用在小鼠的頭部或腳上連上無線電信標，或利用位置感測器的方式來解決追蹤問題，但這些系統都十分複雜。有些系統甚至模仿了手機網路，在籠子四周放置了多個發射器，就像小型的手機信號發射塔一樣，在小鼠位置發生變化時進行切換。在回到學術界以前，我在英特爾和一家創業公司都從事過室內無線系統的設計工作，知道這類系統有多複雜。我希望找到一個簡單一點的解決方案。

我從小鼠自身尋找答案。每個物體在被特定頻率的電磁波照射時都會發生共振，這一頻率是由物體的幾何結構和材料屬性決定的。一個包含歌劇演員、聲波和玻璃酒杯的經典例子可以幫助我們簡單地理解「共振耦合」的大致原理：女高音唱出高音時，聲波穿過空氣到達玻璃杯，使玻璃杯輕微振動。如果某個音符與玻璃杯的共振頻率相同，那麼聲波就會被玻璃困住，在其中來回反彈。在電影中（有時在實際生活中也會發生），聲波可以強到把玻璃震碎。

活生生的小鼠也許看上去和玻璃酒杯完全是兩碼事，但同樣適用這一原理。電磁波可以進入小鼠的身體組織中，其中某一頻率的波可以在其體內共振。因此，我的團隊使用計算機程序來模仿小鼠的身體，輸入小鼠的大致外形和身體組織的介電性質的信息。之後，我們用模擬器來算出一般實驗室小鼠的共振頻率。下一步，我們打造了一個「共振室」來放大和存儲其中一個共振頻率的射頻能量（大約為1.5千兆赫）。我們將共振室設置在籠子下方，並連上一台市場上可以買到的射頻信號發生器。

設置好之後，共振室的頂面就成為了小鼠籠子的底面。如果我們就這樣不去動它的話，共振室可以將射頻能量困住。但是，如果我們移開共振室頂面，裡面的能量就會向各個方向發射，而我們想採用一種有效方式將能量只引向小鼠所在的方向。所以，我們將頂面改成開放的網格狀，網格邊長比我們所用的無線電波的波長（10厘米）要小得多。這個網格能將能量困在下方的共振室中，直到一個重要時刻來臨。

或者說，直到許多重要時刻來臨：每當小鼠邁出一步，將爪子放在網格上的時候，它的身體就會變成一根能夠接收下方無線電信號的天線。因為小鼠的身體與儲存在網格下方的射頻能量產生共振，能量從共振室釋放出來，電場從小鼠的身體中穿過，到達其腦部植入的LED裝置時，2毫米的線圈將能量捕獲，將定向能量集中起來，用於為裝置充電。因此，無論小鼠在網格上的什麼位置活動，它的爪子都能夠吸收射頻能量，而其他位置的能量則被完整地保留在共振室里。無須對小鼠進行追蹤，我們就能一直為到處亂爬的小鼠充電。

我們為腦部設計的裝置包含一個電源接收線圈、電路和一個LED。裝置僅重20毫克（一隻小鼠的頭部大約重2克），體積為10立方毫米。除了這個小巧的腦部植入物之外，我們還製作了首個小到可以植入小鼠外周神經系統的光遺傳學裝置，使我們能夠刺激小鼠的脊柱和四肢。這樣科學家就可描繪出電信號在小鼠的整個身體中的傳播情況。

我們的系統滿足了許多神經科學家研究小鼠行為的實驗要求。該系統可以在足以進行標準「曠場實驗」（該類實驗經常被用於試驗抗焦慮藥物）的區域範圍內為裝置充電。小鼠們不喜歡明亮的開闊空間，因此它們的行動和探究活動可用來反映其舒適或焦慮程度。我們的系統還可被用於藥物測試中經常用到的「位置偏愛」實驗。例如，為了對止痛藥進行測試，小鼠被允許在安全的封閉罩範圍內和另一個會被電擊的地點之間自由移動；如果小鼠能夠呆在電擊房間內，說明止痛藥一定起到了作用。我們的系統還可用於家籠實驗，這樣小鼠就完全無須被研究者擺弄，可以確保小鼠的自然行為。

我想讓全世界的神經科學家都使用我們的技術，因此我在網上發布了我們的最新設計以及操作指導視頻。使用現成的工具和便宜的組件可以很容易地搭建無線電源發射器。這一系統也比先前的無線光遺傳系統簡單易用得多，因為現在這套系統既不需要追蹤裝置也不需要除了共振腔之外的定製設備。

我希望這種使用上的便利能夠使研究者根據需要調整我們的裝置。我們現在的技術在小動物（我們為小動物制定模型，並確定正確的共振頻率）身上運行良好，類似的方式可能對大鼠或者更大的動物也有效。我猜想科學家們也可以為不同環境配置這一裝置，或者調整裝置用以研究多隻頭部被植入了LED的小鼠們之間的互動。

大家都想知道光遺傳技術什麼時候能夠被用於醫療中。由於這類使用涉及人體細胞的基因改造，所以我們首先需要進行大量安全研究來確定這些改造沒有意外後果。

然而，即便光遺傳學研究依然屬於基礎科學研究的範疇，它還是能在短期內為臨床醫學提供一些益處。利用我們的技術和小鼠，我們實驗室正在研究阿茲海默症及其治療方法。在這種毀滅性疾病的早期階段，記憶力會喪失。我們使用混合方式，即同時採用光遺傳技術和電刺激，來對腦中與記憶相關的的區域——海馬體內的神經元——進行研究。

我們是這麼做的：確定出那些與小鼠的特定記憶（例如受到疼痛刺激的恐懼經歷）相關的區域後，直接使用我們植入的LED裝置激活神經元組。很容易看出小鼠是否回憶起了這段經歷，因為當它想起來的時候會僵在那裡防禦性地發抖。一旦通過這種光遺傳技術檢查確認了關鍵神經元，就可以將注意力放在同樣植入大腦中的電極上。在收集到的準確信息的引導下，我們使用電極在更大範圍內刺激海馬體，觀察並找出哪種刺激能夠產生想要的結果。

如果我們能夠確定各個記憶的儲存位置並找到能讓我們的工具套件進入這些位置的方法，我們的工作就可以直接啟發臨床研究。醫生們已經開始利用植入電極來治療多種神經精神疾病，因此在實驗室里學到的經驗也可以被轉移到臨床。我們更高的目標是：找到能喚起阿茲海默症患病小鼠對某種電刺激做出反應的刺激模式，以此幫助科學家發現類似的刺激方式，使阿茲海默症患者記起更多有用信息（比如他們生命中發生的大事或者所愛之人的面孔）。隨著光遺傳技術越來越先進，精密的腦部研究變得更容易，我相信我們能為神經科學點亮一盞指路明燈。

作者：潘淑欣

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