曹雙林教授推薦：2016年最具有學術價值文章-附專家點評

最新 07-07

專家推薦詞

本篇文章為MF及sezary 綜合征的光療提供了可靠的依據，推薦閱讀。

蕈樣肉芽腫和Sézary綜合征的光治療指南：美國皮膚淋巴瘤協會專家共識

Elise A. Olsen, MD, Emilia Hodak, MD,Thomas Anderson, MD, Joi B. Carter, MD, Marsha Henderson, MD, Kevin Cooper, MD,and Henry W. Lim, MDDurham,North Carolina; Tel Aviv, Israel; Ann Arbor and Detroit, Michigan; Boston,Massachusetts; and Cleveland, Ohio

主題負責人：曹雙林；審校：袁超，馬英，程少為，匯總審校：袁超；

翻譯：康道現，申晨，庄凱文

背景：紫外線治療（UVL）是針對蕈樣肉芽腫（MF）、Sezary綜合征（SS）和部分亞型皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）的確立已久治療方法。傳統紫外線治療方法包括寬波、窄譜紫外線（UVB）和補骨脂素聯合紫外線A光化學療法（PUVA），但最近治療方案已擴展至UVA1和準分子激光。UVL可作為單一治療方案，也可作為系統用藥的輔助治療，大量病例結果顯示：其療效與系統用藥相當，甚至更好。儘管其療效和耐受性已得到肯定，但目前採用紫外線治療銀屑病指南來指導MF/SS治療是存有問題的。因為銀屑病治療目標不同的是：CTCL是以延長生存時間和防止病情進展為治療目的。

目的：我們試圖為MF/SS制定專門的光療指南以指導臨床治療和臨床試驗。

方法：基於文獻綜述與皮膚淋巴瘤專家共識組建議。

結果：本文綜述了已發表的UVB和UVA/PUVA治療MF / SS的相關文獻，提出了光化學療法的實用性規範指南。

局限性：文中並沒有光療的新標準。

結論：該指南有助於對不同階段、不同中心MF / SS光療效果比較，並有助於在臨床和試驗中與其他治療進行比較。

關鍵詞：皮膚T細胞淋巴瘤；光療；PUVA；抗真菌葯；NB-UVB；Sezary綜合征；UVL。

摘要

儘管有很多病例證實：光療在蕈樣肉芽腫和Sézary綜合征（MF/SS）的效果等於或超過系統治療，但目前尚沒有專門針對這類疾病的光療指南。

本文試圖通過綜述UVB和UVA/PUVA治療MF/SS的安全性和療效性文獻，提出光療標準化治療的指南。

指南將進一步提高患者的療效，並便於跨學科和跨研究比較MF/SS光療結果。

前言

背景

紫外線（UVL）光療，特別是紫外線B（UVB）光療和補骨脂素聯合紫外線A光化學療法（PUVA），在過去50年一直是蕈樣肉芽腫（MF）的主要治療手段。最初被作為單一治療，近來常用作綜合治療的一部分。其療效已不存在爭議，但該治療方法如何在最大限度地減少副作用，並同時合理應用尚未完全確定。

美國皮膚淋巴瘤協會（USCLC）是一個致力於提高皮膚淋巴瘤診治的多學科聯合組織。其職責包括制定標準用於臨床治療或臨床研究，或通過合作開展相關基礎或臨床研究。本文綜述了各種用於治療MF和相對應的白血病、Sezary綜合征（SS）的UVL安全性和有效性文獻，結合專家意見，期望達成以下成果：

a.制定MF/SS光療標準指南，包括光化學療法

b.通過規範化治療，從多方面有效獲得和分析光療對MF/SS效果的準確數據

c.通過規範化治療，正確的認識和追蹤MF/SS光療的副作用

d.減少MF光療臨床試驗的可變因素，以便於研究中心間核對試驗結果，也便於跨學科和跨研究比較結果

e.促進MF/SS臨床癥狀衡量標準發展

紫外線分型

1932年國際光學會議對紫外線的組成定義如下：波長315-400 nm為紫外線A（UVA），波長280-315 nm為紫外線B（UVB），波長10-280 nm為紫外線C（UVC）1。而光生物學大會依據紫外線的生物效應進行了分類（即，UVA：320-400 nm；UVB：290-320 nm；UVC：200-290 nm）2-4。由於UVC在大氣層已被吸收，臨床使用的太陽發出到達地面的電磁輻射主要是UVB（5%）和UVA（95%）3。根據生物性能，UVA又進一步分為UVA1（340-400 nm）和UVA2（320-340nm）。波長較短的UVA2的生物效應接近UVB（即誘發的紅斑比色斑更常見）。如今UVA1已應用於各種皮膚病的治療，包括MF5。

臨床使用的寬波UVB（BB-UVB）波長介於270-390 nm之間，峰值為313 nm。窄譜UVB（NB-UVB）指在波長為311-312 nm之間的尖波電磁輻射。儘管BB-UVB在過去曾被廣泛應用，但現在世界上絕大部分UVB治療均為NB-UVB。

光療還有其他類型的應用，如準分子激光波長為308 nm6。還有，UVA照射前聯合補骨脂素增加其敏感性，這種光化學療法縮寫為PUVA。從我們討論的目的出發，光化學治療也是光治療旗下的一個方法，因此我們也將討論到光化學療法。研究證實：BB-UVB，NB-UVB，UVA1，PUVA，BB-UVA和準分子激光均對MF有效。

紫外線治療無論是作為單一治療方法還是輔助治療手段，對不同分期MF/SS的療效受多因素影響，UVB和UVA都有所不同。在特定照射劑量下，300 nm的UVB引發紅斑的能力約是360 nmUVA的1000倍4。UVB波長較短，它主要在表皮吸收，與UVA相比，UVB的穿透力較弱4,7。因此，UVB主要影響表皮角質形成細胞、朗格漢斯細胞（LCS）、毛囊漏斗部和真皮上層細胞，包括淋巴細胞。相反UVA，尤其是UVA1，它能夠穿透整個真皮甚至皮下組織7；因此，除了受UVB影響的結構，UVA能直接影響深部真皮內淋巴細胞、成纖維細胞、真皮樹突狀細胞、肥大細胞、內皮細胞、巨噬細胞以及更深層的部分濾泡2,8。

具體治療和措施以題為「MF/SS光療指南」章節開始闡述。

UVB治療MF/SS：臨床療效

概述

UVB光療，包括BB-UVB和NB-UVB，至少分別從1982年和1999年就開始用於MF的治療9,10。MF相對發病率較低，同時MF治療指南缺乏引發有說服力的隨機對照試驗匱乏，因此，在臨床上MF治療的循證醫學也面臨挑戰。目前，多數MF光療推薦方法是基於一些小樣本研究、部分病例報告或專家意見。本文通過綜述文獻為解決UVB治療MF療效和安全性問題提供了契機。

方法

在PubMed搜索UVB治療MF的文獻數據，搜索詞條如下：寬波、窄譜、光療、紫外線治療、皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）和蕈樣肉芽腫。無論是BB-UVB或是NB-UVB治療，且病例數大於5例並有詳細方法學的英文文獻均納入本文綜述9-29。如果遇到有初始隊列研究的後續研究已發表，且有清晰的既往患者信息，就只納入最近發表的一篇論文。有關副作用的信息來源於UVB治療MF的原始研究，並結合最近紫外線對所有皮膚病安全性的文獻回顧。除光療外的任何局部輔助治療均不考慮，因為大多數研究相關報道不以此內容為主。如使用了系統性藥物，這些患者將在光療單一治療的分析隊列中予以排除。

論文質量等級評定依據改良美國預防服務工作組循證醫學指南30，如下：Ⅰ級為證據來源於至少一項合理設計的隨機對照試驗；Ⅱ-1級為證據來源於至少一項合理設計的非隨機對照試驗；Ⅱ-2級證據來源於至少一項合理設計的前瞻性隊列或病例對照研究，最好是多於一處試驗室或研究小組的；Ⅱ-3Ⅲ級為數據來源於至少一項合理設計的回顧性隊列或病例對照研究，最好是多於一處試驗室或研究小組的；Ⅲ級為證據來源於干預或不干預的多時點序列研究；Ⅳ級證據包括權威觀點、臨床經驗、研究報告和病例報告或專家委員會共識。

寬波UVB療效（證據級別II-3）

我們入選了4篇已發表的BB-UVB治療MF的研究9,14-16，其中3篇為家庭UVB光療，這3篇中有2篇為相同患者。3項互不重疊的研究病例共計109例，主要為IA和IB期MF患者，但有一項研究中沒有提到是否伴有腺病15。IA期和紅斑期MF臨床反應（CR）率（83-89%）類似，顯著高於IB期和斑塊期（0-50%）。治療方案包括每日家庭BB-UVB光療可同時伴有每周3次的醫院光療。所有的治療方案一直持續皮損消退，患者臨床反應所需的NB-UVB累積劑量比BB-UVB高，因為NB-UVB最小紅斑劑量（MED）是BB-UVB的5-10倍16。維持治療方案的變化可能會影響反應持續的時間。

58例家庭UVB（UVB波長為280-350 nm）治療患者中，48例為純家庭治療，10例為醫院高功率紫外線光療後聯合家庭治療。58例單純家庭光療患者中有31例（53.4%）完全反應，而10例醫院/家庭UVB光療患者完全反應率為100%。如果單純家庭UVB光療，需長期維持，18例維持治療患者中僅2例在治療過程中有複發。維持治療中斷後常會複發（12/23）12,14,23。醫院BB-UVB光療對IA期MF臨床反應率為89%，IB期為44%，光療中斷後複發率為70%16。與家庭UVB光療相比，醫院UVB光療患者長期維持光療的可能性較低。不論是家庭光療還是醫院光療均證明BB-UVB是非常安全。但最近一項皮膚淋巴瘤專家的調查，看到專家們對BB-UVB不在青睞17，專家們認為NB-UVB取代更為合適。

窄譜UVB療效（證據級別II-2）

已發表的文獻中，應用NB-UVB治療MF的患者超過300例，且大多處於疾病早期（IA期或IB期大於95%，其餘主要為IIA期）10-13,16,18-29。因為皮疹消退的界定不統一，所以這些患者療效評價比較存在困難。一般來說，治療後臨床反應定義為「消退」的反應率是大於90%-95%，這個標準與國際皮膚協會淋巴瘤（ISCL）/歐洲癌症研究和治療協會皮膚淋巴瘤的工作小組（EORTC）/USCLC指南定義的100%有所不同。在這些研究中，除外合并聯合系統治療的評價研究（表Ⅰ），結果顯示NB-UVB治療的臨床反應率為54%～90%（平均84%）。NB-UVB初始治療頻次一般為3次/周（12/16），治療方案一直維持直到皮損消退或穩定。納入研究的患者的Fitzpatrick皮膚分型為Ⅰ-Ⅵ型，紅斑/斑塊型MF，它們對劑量依賴性較大，這些患者在治療時，要達到皮損消退所需UVB治療次數和輻照劑量差異很大。紅斑型MF的NB-UVB療效比斑塊型要好14,15,26。Gokdemir等26發現：儘管紅斑型和斑塊型MF平均UVB療程無統計學意義，但紅斑型MF（100%）與斑塊型MF（60%）的臨床反應率有顯著統計學差異26。此外，Pavlotsky等顯示：針對紅斑期IA型MF的治療，NB-UVB（n=68）與BB-UVB（n=43）療效相當（臨床反應率分別為84%和89%）。對紅斑期IB型MF，NB-UVB佔有優勢（臨床反應率分別為78%和44%）16。

讓人意想不到的是：Fitzpatrick皮膚分型的I-III型比Ⅳ和Ⅵ型療效更好，但目前尚無連續觀察研究資料24。臨床消退與病理消退並不完全一致11,19,24,26。需要特彆強調的是：有些對PUVA治療失敗的病例，他們對NB-UVB反而有效24,25。

複發、有效和複發間隔時間的定義，在不相同的研究中也不徑相同。通常狀況的複發被定義為「需要進一步臨床治療的顯著疾病徵象」，這也是臨床試驗中對MF複發的嚴格定義31。NB-UVB治療後是否複發，以及複發率取決於隨訪時間的長短和是否維持治療（維持治療的定義為：光療少於一周2次且維持數月）。入選的這些研究中，僅2項研究有維持治療。未進行維持光療的患者複發率為29%-100%，平均複發間隔時間（RFI）為5.9-14.5月10,18,21。維持光療（包括短到數月和長到數年的維持）的患者的複發率從4%到83%不等，平均複發間隔時間為3-26月19,24。患者NB-UVB光療平均維持3月，隨訪77周複發率為35%16。Boztepe等19報道8例治療有效的患者在平均18月的長期維持治療過程中無複發，其中6例平均複發間隔時間為26月19。其餘2名受試者分別在治療有效後的20月和21月複發。作者認為長期維持治療可能有效控制病情。

既往研究和文獻綜述均顯示：光療維持治療時間跨度很大，從根本沒有維持治療到超過5年時間的維持治療17。報道顯示：維持治療的患者複發間隔時間更長，但其代價是維持治療需要的額外治療費用和治療時間，以及紫外線照射可能導致副作用。因此，想要得出有關NB-UVB治療MF的有效性和治療方案的準確數據，就需要首先做出符合ISCL/EORTC/USCLC標準「消退」定義（如：肉眼可見的皮疹完全消退）。NB-UVB維持治療組和無維持治療組間複發率的差異，可部分理解為首次治療後，消退的皮損是否具有完整性和浸潤性。在沒有更多的研究資料出現前，我們仍將依據現有數據和專家意見，來制定MF患者NB-UVB治療指南。

UVB聯合治療療效（證據級別Ⅲ）

NB-UVB和其他治療方法聯合治療的相關數據較少。有一個病例報告顯示：NB-UVB聯合貝沙羅汀300mg/d可增強療效，另一報告顯示聯合貝沙羅汀75 mg/d也可增強效果32,33。一項PUVA、補骨脂素加NB-UVB、NB-UVB的雙邊對照研究顯示：NB-UVB聯合補骨脂素並不能增加療效23。我們一位作者倡導：對於有非黑素瘤（NMSC）病史患者可以選擇聯合使用阿維A，沒有非黑素瘤（NMSC）病史又對NB-UVB治療無效的IA、IB和IIA期患者可以聯合使用貝沙羅汀（個人通信，Tom Anderson）。

準分子激光療效（證據級別II-2）

已有研究證實：準分子激光對在局限性或掌跖性MF治療有效。準分子治療與NB-UVB相比，皮損消退所需的平均累積劑量較低6,34-38。但事實上，很難確定其最優治療方案，準分子激光治療方案的相關變數較多：（1）劑量從50 mJ/cm2（Nistico等6和Mori等35報道）開始，逐漸加量至小於1個最小紅斑量34，達到1個最小紅斑量38。（2）治療間隔（7-10天，2×/周間隔2-5天34,38，3×/周36，每周1次等35）。（3）劑量遞增。

UVB光療的安全性

急性和亞急性不良反應

最常見的急性（24小時內出現）不良反應包括：紅斑（20%）、瘙癢（10%）、燒灼感、壓痛、刺痛、水皰、曬斑、皮膚乾燥10-13,18,21-26,28,39。NB-UVB導致的紅斑一般在照射後2-6 h出現，12-24 h達到高峰，48 h內大多消退39。總體而言，這些光療副作用並不限制治療。

加重原發皮膚病主要包括加重單純皰疹和痤瘡13,25,40。

藥物的光敏反應絕大多數光敏性藥物作用光譜是位於UVA波長範圍內。但是，誘導NB-UVB光毒性藥物，特別是研發的新葯，需要引起大家重視。特別需要提出的是，局部或全身使用維甲酸可增加患者對NB-UVB的敏感性。NB-UVB光療治療有時也會引發多形性日光疹。一些光敏性的藥物，如非甾體類抗炎藥物，鈣通道阻滯劑和吩噻嗪類藥物可明顯下調NB-UVB的最小紅斑量40，雖然不常發生，但需要引起注意。

特發性點狀色素減少症樣皮疹最近報道有87例接受紫外線光療的MF患者，其中7例出現該病（4例接受NB-UVB光療，3例接受PUVA治療）。這7例患者中4例中斷治療，中斷治療的4例中，有3例患者皮損部分或全部消退41。

NB-UVB所致雀斑樣痣雖然比PUVA引發的雀斑樣痣少見，但目前已關注到很多NB-UVB所致雀斑樣痣與NB-UVB治療有關42。臨床表現主要表現為：色素沉著斑，顏色雖不如PUVA引發的雀斑樣痣深，但是更圓，邊界也更清晰。雀斑樣痣並不一定只發生於大劑量UVB曝露，有一篇論文中提出，治療次數平均56次後即可能發生該病42。組織病理學以基底層色素沉著為特徵，但未見日光性彈力組織變性或非典型黑素細胞。

對血清中相關維生素水平的影響

A.葉酸。葉酸對紫外線光降解已眾所周知。但NB-UVB是否會影響血清中的葉酸水平尚存在爭議43。

B.維生素D。維生素D3合成所需光譜位於UVB波長範圍（290-315 nm，峰值約300 nm）44,45。無論是銀屑病或對照人群的研究均顯示：無論是BB-UVB還是NB-UVB，均會升高血清維生素D代謝物水平45。

慢性不良反應

光致癌性值得注意的是，NB-UVB的致癌性比BB-UVB強，部分源於大鼠的數據，這些數據顯示長期曝露於NB-UVB，要比BB-UVB誘發更多的惡性腫瘤46。另外一項MF患者p53基因突變研究提示我們:在部分患者中，接受UVB光療的腫瘤期MF相比斑塊期MF有更高的突變率，這也是形成UVB損害促使斑塊期MF進展為腫瘤期MF的假說支持的重要依據47。然而，2005發表的一篇文獻回顧了11項研究，其中綜述了約3400例接受NB-UVB或BB-UVB光療患者（大多銀屑病），除外UVB和PUVA聯合治療的患者，UVB並不會增加患者患皮膚癌的風險48。蘇格蘭一項關於3867例銀屑病患者的NB-UVB治療研究也得出相同結論，與年齡和性別匹配的對照組相比，NB-UVB的治療與皮膚癌發生無明顯關聯。該研究納入隊列分析的患者，接受NB-UVB治療次數中位數為29（包括352例超過100光療患者），首次6個月UVB光療後平均隨訪5.5年。24%患者曾接受過PUVA治療，作者注意到NB-UVB和PUVA聯合治療患者中基底細胞癌患病率並沒有增加49。文獻綜述和回顧性研究關於NB-UVB光致癌性的結論均令人鼓舞。

對眼睛的影響最近紫外線不良反應研究證實：慢性紫外線曝露與白內障和翼狀胬肉形成有關50。一項研究發現高曝露於紫外線的女性出現眼球混濁的風險明顯增加，另一研究發現男性長期曝露於UVB可能引起眼皮質混濁51.52。考慮到紫外線對眼睛的副作用，UVB光療治療期間應對眼進行仔細保護，避免紫外線過度曝露引發繼發白內障發生率增高的可能性。但是，我們也應該知道：可以穿透眼瞼的UVL幾乎微乎其微53。因此，眼周NB-UVB光療可直接通過閉眼來保證治療的安全性。但是有時患者可能需要睜眼來保持平衡或其他原因會睜眼，為了防止高強度曝露對眼部的損害，接觸鏡片已證實可有效抵擋NB-UVB，可用於眼瞼MF/SS光療的防護54。

對特殊人群的影響孕婦和兒童MF沒有NB-UVB光療的禁忌。兒童MF治療可遵循光療指南。

光化學療法在MF中的應用：臨床療效

補骨脂素的來源與劑量

美國目前唯一可得的口服補骨脂素是8-甲氧基補骨脂素（MOP）。已有兩種商品化的產品，其中包括一種口服優化的甲氧基補骨脂素，名稱為Oxsoralen-Ultra(Valeant Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ)55。補骨脂素與白蛋白結合，24小時內有95%以代謝產物的形式從尿液排出。Oxsoralen-Ultra達到血液濃度峰值的時間為0.5到4小時（平均值為1.8小時），達到光學敏感度的峰值時間為1.5至2.1小時，因此需要在UVA照光前1到1.5小時內攝入。之前有一種已退出市場的非優化型8-MOP口服製劑，與Oxsoralen-Ultra相比較，前者達到吸收率峰值較慢，因而有著截然不同的光學敏感度峰值。目前有新的未註冊的Oxsoralen-Ultra製劑，有望在特性上與原註冊產品無明顯差異。8-MOP可以1%的外用溶液被用作PUVA的局部治療，以及無菌的8-MOP溶液被用於體外光分離置換療法（ECP）。值得一提的是另一種形式的補骨脂素，5-MOP，與8-MOP相比具有更少的光毒性以及副作用，特別是更少的噁心嘔吐現象。然而5-MOP雖已應用於歐洲，在美國尚沒有應用。Trioxalen是一種人工合成的補骨脂素，與8-MOP比，也具有更低的光毒性。雖然它在美國已不再應用，但在全球其他地區仍在PUVA浴療法中頻繁使用。

方法

通過PubMed進行了一項廣泛的文獻檢索，鎖定標題中出現MF或CTCL的PUVA治療的論著，這些文章均為英文撰寫或有英文摘要。另外分別檢索了在早期和進展期使用PUVA作為單一治療的文獻。因此，只有分析中單獨提供了針對早期和晚期的MF治療或結果部分得到相關數據的報道被納入檢索範圍。證據等級同上文中UVB所論述。

早期MF的療效（證據等級II-1）

背景：PUVA用作MF的治療方案最早在1976年被Gilchrest等報道56。此後，PUVA作為單一治療方案用於早期MF的療效至少在20篇研究中得到了驗證18,22,23,57-73。發表文章中的潛在重疊報道已被考慮在內（如Roenigk等68和Herrmann等69），此外特別注意，只有最近的報道納入了表II。文章包括早期MF同時接受了（1）其他皮膚靶向治療（除非皮膚靶向治療與UVL治療區域無關71），或者（2）在大樣本病人使用的系統治療（如Ponete等13）的研究也被關注了，但是要從使用PUVA為單一治療方案表II的文獻中排除。所有的報道中除外三篇63,67,71，都是回顧性分析。令人驚訝的是儘管在過去35年中PUVA廣泛應用，但是絕大多數的文章都是小樣本量的研究，由於在清除期存在不同的治療方案，8-MOP的用量未根據確切體重進行評估，且在歐洲的一些研究使用的是5-MOP，總結和比較這些報道的結果存在很大問題。此外，還有報道在治療MF/SS時使用UVB，或者其他類型的UVL以及在一些臨床試驗的中使用的光療等，因此提出了以下問題：

問題主要集中於：

A.研究的質量

B.樣本容量

C.患者選擇

1.部分研究納入的病人缺少MF的確切診斷，甚至顯示了非特異性的組織病理學結果

2.病人或者對之前的治療無反應，或者之前接受了治療，現在複發

3.分期：一些研究缺乏TNM（B）分期，而只提供了皮損的類型

D.對效果的評價手段不一（如缺少對清除率定義的標準或一致性）

1.僅臨床表現

a)≥80%清除，≥95%清除，100%清除；「正常」或者「看上去相當正常的皮膚表現」

b)大多數報道中排除了UV隔離區域的皮膚狀態評估

2.臨床表現和組織病理學結果結合

E.在定義複發標準上的差異，包括以下方面

1.任何新的皮損

2.顯著的臨床疾病複發

F.在定義複發時間上的差異，包括以下方面：

1.開始或者結束光療

2.反應周期

3.中位或是平均時間，或者RFI

4.兩年和五年的複發率

G.後續治療方案和觀察周期

PUVA初次療程後的完全緩解率對於疾病早期CR的報道各有不同，從幾乎沒有病例獲得完全臨床緩解62，到幾乎100%的完全緩解率63。對六篇包括了腫瘤、結節、轉移階段的研究結果進行總結22,63,65,66,69,72，IA期的完全緩解率為85%（130/152病人數），IB期為65%（114/175病人數），IIA期的85%（30/35病人數）。根據專家的意見認為斑片和較薄的斑塊對PUVA的反應性比厚斑塊更好，然而關於皮損類型影響到PUVA治療反應性的文獻十分少見。Briffa等發現他們處於斑片期的25位病人緩解率達到100%，而進入浸潤性斑塊期的28位病人則是92%61。Abel等注意到更厚更浸潤性的斑塊只顯示出部分反應性66。

完全緩解的時間Hermann等報道了詳細的大樣本量的數據69。68位處於早期MF階段的病人，每周接受2到3次的PUVA治療，其中49位獲得了臨床和組織病理學上的完全緩解：15位IA期的病人的中位時間為3個月（1-55個月），29位IB期的病人的中位時間為2個月（1-36個月），5位IIA期病人中位時間為2個月（1-6個月）。並未給出關於皮損類型的特殊說明。根據這篇研究，早期MF獲得完全緩解的時間在若干個月，並且似乎並不與分期相關。同樣來自西北大學的Roenigk等報道，與局限性斑塊狀MF相比，泛發性斑塊狀MF的病人獲得緩解的時間要長（分別為8周和30周）68。尚不明確這兩篇報道的差異是否來自樣本選擇（Roenigk等報道的3/27位泛發性斑塊期的病人發展到進展期伴有淋巴結的浸潤68）。不論具體原因，兩篇研究都提示一定比例的早期MF患者需要長時期的PUVA才能獲得完全緩解。

皮損類型對完全緩解所需時間的影響方面的研究在一些文獻中已有評估。Briffa等發現浸潤期斑塊與斑片型皮損的病人相比，需要雙倍的時間來獲得完全緩解61。同樣的，Bleehen等注意到浸潤型斑塊的一些病人比斑片型的清除更慢58。Rabbios等則報道小灶浸潤的斑塊比完全浸潤的斑塊清除得快得多65。

補骨脂素的類型與治療方案對反應的影響

A．補骨脂素。總的來說，大多數研究中用到的是8-MOP。5-MOP在治療其他疾病而不是MF時是作為8-MOP的替代藥物，主要用於歐洲，具有相同的療效和更好的耐受性。在一項Wackernagel等的回顧性對照研究中，5-MOP和8-MOP對於早期MF具有相當的療效72。

B．PUVA的療程為每周2到4次。PUVA療程的頻率是否影響到MF的反應性很難被評估。Thomsen等發現每周接受兩次PUVA治療的病人比每周四次的病人需要更多療程才能達到完全緩解。同樣的，UVA的照射劑量在每周四次比每周兩次的治療，達到緩解的劑量更低。

皮膚光類型對PUVA治療反應的作用在銀屑病病人中發現，Fitzpatrick皮膚分型在V和VI的患者對PUVA和NB-UVB的反應性比I到IV型者差74。目前還沒有發表的數據來論述MF患者在接受PUVA治療時，皮膚光類型與療效的關係。事實上，大多數發表的報道中都沒有提到病人的皮膚光類型。Honigsmann等報道一些在PUVA治療中出現明顯的色素沉著的病人，需要相當高的照射劑量才能達到清除緩解63。EIMofty等發現與之前早期MF使用NB-UVB治療的患者相比，一些早期MF病人通過PUVA或者NB-UVB的方法，清除皮損時需要兩倍的療程75。他們推測較黑的皮膚類型（即Fitzpatrick皮膚類型III，IV，和V）可能解釋了其中的差異。

PUVA初始治療後不接受維持治療的隨訪數據關於經過PUVA初始治療後得到完全緩解而沒有長期維持治療的病人相關的無病間隔和複發率的數據都極其匱乏，即便得到的一些結論也還存在矛盾18，63，65。Ahmad等報道所有IA期到IIA期的24位MF病人在達到完全緩解後在沒有接受任何後續維持治療的情況下，複發的平均中位時間是15個月18，不同分期之間沒有發現差異。另一方面，Honigsmann等報道儘管他們處於IA或IB期的35位病人中的大部分（85%）在獲得完全緩解後繼續接受每周一次的四次治療，卻在觀察期間複發，剩下的42%則得到持續性的緩解（IA期[5/9]的平均時間為4年[範圍是6-71個月]，IB期[10/26]為2.5年[範圍3-77個月]）63。需要注意的是，後者在清除期後給予了兩個月的短期維持治療。根據這個研究，對於早期的MF病人，得到完全緩解後不接受長期維持治療可以維持多至6年的無病生存狀態。儘管觀察結果不能說明PUVA能達到永久治癒，它至少說明了對於早期MF，一個療程的PUVA治療可以獲得長期的無病間隔期76。Vonderheid77在綜述中寫道，在一些早期的MF（IA期）患者中，不接受維持期治療完全緩解也可能得以維持，這與Hoignmann等63的結論是一致的。

皮損類型和分期對複發率的影響發表的數據中關於分期和皮損類型與使用PUVA治療後MF患者的複發率的關係的內容極其有限。根據Honigsmann等發表的通過很有限的一些IA和IB期的MF患者的經驗來看，似乎複發率與疾病分期相平行63。Ahmad等報道在沒有維持治療的情況下，斑片期的無疾病中位時間間隔為12.1個月，而斑塊期則為10.2個月18。然而兩項研究中，每組的樣本量都過小而不能得出一個確切的結論。

PUVA初始治療後接受維持治療的隨訪數據在絕大多數研究中，病人大多在完全緩解後會繼續接受維持治療，從而獲得延長的緩解期。儘管一些教科書和綜述中論述到維持期治療能夠延長緩解期，由於受限於研究方法的不均一，文獻中的結論也並不明確。所謂清除並不是指100%的清除，所以在隨訪中常常混淆了RFI的概念。此外還有治療間隔（不僅包括研究之間的差異，還包括相同研究中病人間的差異），清除期以後治療周期上的差異。1990年，Roenigk等在芝加哥西北大學報道了一組接受PUVA治療的MF病人情況68。清除期之後，大多數的病人開始接受連續的維持期治療，每周一次，持續兩周，繼而每兩周一次，持續八周，然後每四周一次，但是每組內的具體數據並未提供。在伴有局限性的斑塊期MF（IA期，根據腫瘤，結節和轉移情況）獲得了完全緩解的15位病人中，在僅僅8周的平均時間內53%複發了（定義未給出）。剩下的7位病人在41個月的平均觀查時間（範圍，0.5-10年）內完全沒有複發，包括其中4位一直持續到62個月。15年之後，Querfeld等在西北大學再次報道了這些早期MF(IA-IIA)並且獲得完全緩解的66位病人的長期療效71。不甚清楚這篇報道與之前Roenigk等的報道有多少的重疊度，但是這些文章的作者達成共識，認為他們代表了原始的獨立的人群68。絕大多數病人在接受連續的維持性治療，治療次數逐漸減至按恆定的量，從每周一次到每六周一次。總而言之，在這個回顧性研究中，儘管50%病人複發（指臨床再次出現明顯的癥狀，需要進一步的PUVA治療），複發時間長至無疾病中位間隔為39個月（範圍，2-127個月）。這個時間間隔似乎比Honigsmann等進行的前瞻性研究中，在病人達到完全緩解後再進行一個短期維持治療所獲得的無疾病間隔時間要長（複發的定義未具體化）63。Querfeld等報道的另外50%的病人持續緩解的中位時間是84個月（7年；範圍，5-238個月[即，0.5-20年]）71，94%的病人在此次評估時接受了維持治療。因此，長期維持治療是與長期緩解相關的。Honigsmann等報道儘管在完全緩解之後沒有長期維持治療，早期MF患者中也有一半獲得了持續緩解63，然而，其得到緩解的平均持續時間比Querfeld等報道的要短一些71。這兩項研究結果的差異可能是由於對複發的不同定義，以及Honigsmann等的研究中整體的觀察時間較短63。

PUVA初治之後接受或不接受維持治療的隨訪數據雖然病人樣本量很小，僅有一篇文章，，比較了使用PUVA達到早期清除後的病人接受或不接受維持治療的隨訪數據。在這項回顧性研究中，皮損處於IA（n=17），IB（n=20），及IIB（n=1）的病人使用8-MOP或5-MOP配合UVA，按照每周2到4次及進行治療直到皮損完全消失。Wackernagel等在比較25位在清除期後停用PUVA治療的早期MF患者和9位按照恆定劑量接受每周1到2次共15次的維持治療（範圍，0.3-10.5個月）的病人時，發現在複發率和複發時間上均沒有顯著差異72。這項研究的結果提示，相對短期的PUVA維持治療並不能有效的降低複發率。

現有研究中未提到的要點根據目前所得的文獻資料，有兩點仍未被闡述：（1）維持治療方案對治療結果的影響，包括不同的治療周期；以及（2）長期的維持治療結束後複發率的情況。

總結目前的研究多是回顧性且是非對照性的，所以為了區分使用PUVA維持治療中的各變數對療效的影響，隨機對照性的研究是十分必要的。解決這個問題需要對以下這些問題加以重視：

A．根據Abel等和Querfeld等的結果，絕大多數首次就對PUVA治療起反應達到清除期的病人，在第二周期也會起反應66,71。此外，雖然研究的病人數有限，Wackernagel等在比較第一次和第二次PUVA治療中達到緩解時的治療療程、次數及累積劑量或者複發情況時，並沒有發現顯著性差異72。然而由於病人要接受每周2到3次的治療，所以再次治療時在時間和花費上都是相對比較昂貴的。

B．根據Querfeld等的研究，PUVA維持治療下的持續緩解並沒有影響到長期生存率71，複發和非複發的總生存率沒有顯示出任何統計學上的差異。在66位病人的隨訪中，50%維持在完全緩解，另50%出現複發。但在兩組中未出現總生存率上的統計學差異。因此長期生存率並不一定受複發狀態的影響。

C．由於UVA比UVB具有更強的穿透性，PUVA對於更厚的皮損或更黑皮膚的個體，效果優於UVB。

D．PUVA的長期治療被公認存在一定的致癌性，所以應當儘可能的減少不必要的暴露。

進展期MF的療效（證據等級II-3）

見表III。

腫瘤期對於腫瘤期MF的病人，單純使用PUVA達到完全緩解的概率很低；在發表的文獻中，71位腫瘤期MF病人只有20（28%）獲得了完全緩解18,56-58,60,61,65,69,78。總結所有研究中早期和腫瘤期的所有數據，腫瘤期MF獲得完全緩解所需的時間比早期MF要長。大多數的研究中都給予了維持治療，但維持治療的確切周期數據仍不足。複發相對常見，但關於無病生存間隔只在Briffa等和Herrmann等的兩篇文章中有報道61,62，在連續維持治療下，緩解的平均時間分別是19個月和9個月。

紅皮病型MF伴或不伴Sezary綜合症總體而言，根據文獻報道，37位紅皮病型MF伴或不伴SS的患者在接受PUVA單一治療方案後，43%的病人獲得了（16/37病人數）完全緩解率18,56,59,60,62,63,66,68,69,79。少數研究分別針對了SS和紅皮病期的MF。Abel等發現所有7個存在紅皮病型MF但不伴有SS的病人在清除期獲得了完全緩解，並且在後續的維持治療中得到了良好的控制66。在清除期以後，開始逐漸減少的維持治療。根據臨床癥狀，最初2到6周內每周一次，此後8周內隔周一次，每三周一次維持三周，或每月一次（儘管少量複發），維持大概5年時間。相反，伴有SS的5位病人都沒有得到緩解。紅皮病型MF的病人需要更多次數的治療以達到清除緩解（平均43.6次），而斑塊期的病人的平均次數為35次。但是達到清楚緩解時紅皮病型MF組給予的UVA平均量比斑塊型組要低得多，這是由於前者由於極度的光敏感性只能耐受很小劑量的UVA。Herrmann等也報道了他們3位紅皮病型的病人中有2位獲得了完全緩解，而相較於SS的三位病人都沒有出現緩解69。儘管3位SS病人中2位的紅斑有部分反應，而Sezary細胞計數沒有發生變化。相似的，Roenigk等報道在7位SS病人中2位獲得完全緩解的病人中循環Sezary細胞數量也沒有發生改變68。然而，在其他研究中則注意到PUVA可能影響到血液腫瘤細胞載量40。

摘要PUVA的安全性

急性不良反應

補骨脂素相關

噁心和腹痛是口服8-MOP最常見的急性不良反應，累及多至20%的患者。與之相比，口服5-MOP則不會出現胃腸道的不良反應72。

肝臟毒性少見。

PUVA相關

A．紅斑。PUVA治療常見的急性不良反應包括治療部位出現的紅斑（24小時內出現，48-96小時達到峰值，治療後數周恢復），水皰，瘙癢，針刺樣疼痛，以及乾燥感。光毒性反應/紅斑是PUVA最常見的早期皮膚不良反應，發生率占治療病人的10%至20%。通過調整UVA的照射劑量，使用潤膚劑等方法可以控制上述的癥狀。

B．疲勞和頭痛。

C．光敏感。光過敏反應少見。可能會出現多形性日光疹，但不常見。MF/SS患者在接受PUVA治療時也由於他們的皮膚類型出現異常的光敏表現，這通常與病人正在服用的藥物或者添加劑有關。由於大部分藥物誘導的光毒性的波譜範圍正在UVA的區間內。

D．原有皮損顯露。在初次治療之後，MF皮損表現有可能會加重，但是不常見80。此外，一些病人在初次PUVA暴露後還會在之前正常的皮膚區域出現類似MF皮損特徵的新發紅斑性皮損63,80。這種現象可能與把MF的新發皮損直接暴露出來有關，類似於外用氮芥後出現的局部皮膚表現80-82。

E．甲的變化。包括甲下出血，光照性甲剝離和黑甲，且均累及多個指甲39，後者常見於Fitzpatrick皮膚分型為IV至VI型的患者。出現甲改變後患者仍可繼續接受治療，因為PUVA停用後這些改變都是可逆的。使用甲貼可能預防這些甲的改變（來自E. Hodak個體觀察）。

F．色素改變。包括：

1.即刻的色素沉積和永久性的色素沉積（由先前存在的黑色素被氧化引起）83

2.顯著的遲發性晒黑反應，特別對於Fitzpatrick皮膚分型在III至VI型者

3.清除期出現在MF斑塊上的色素斑56,80

4.斑駁不一的色素減退或色素沉著，在治療後4周起就可出現84

G．白癜風樣的白斑病80,85

H．不常見的不良反應，如單純皰疹的再發，SLE、大皰性類天皰瘡及痤瘡樣皮損的惡化

慢性不良反應

色素性改變

長期PUVA治療的不良反應已經被廣泛的研究，特別是在銀屑病的病人中。

PUVA雀斑

PUVA雀斑的發生頻率和嚴重程度與治療的總次數直接相關，並且在接受治療的50%以上的病人中觀察到87。PUVA雀斑同日光型雀斑存在細微的差別：臨床上它多出現在非曝光部位，並且通常顏色更深且色素不均一，病理學上則沒有日光性的彈性組織變性，並且細胞異型性更多見88,89。在一項研究中，在黑素瘤和色素痣中常見的T1799 ABRAF突變在PUVA導致的雀斑中被發現佔到33%90。但是，迄今為止尚沒有關於這種雀斑會導致黑素瘤高風險的報道。通常看到的NB-UVB相關的雀斑與PUVA雀斑有不同的特性42。

特發性點狀色素減少樣皮損

出現在暴露於UVA的長期治療區域（平均137次PUVA暴露），但不包括之前就被這種疾病累及的皮膚41。

光老化現象

長時間的PUVA治療，大多數病人會出現臨床上的皺紋和毛細血管擴張，以及組織學上的彈性組織變性91,92。

多毛症

多毛症出現在PUVA治療中是罕見情況，主要見於白癜風接受治療的病人中93。

視覺改變

補骨脂素能被晶狀體吸收，但若未暴露在UVA下，能在24小時內彌散掉。在暴露於UVA時，8-MOP能與晶狀體中的核酸和蛋白結合，並且長時間存留，理論上增加了白內障的發病風險——這也是服用補骨脂素後在暴露於日光時需要佩戴吸收UVA的保護鏡的理論依據。美國的一項持續了25年的大樣本的隊列研究發現PUVA的暴露並沒有增加視覺損害，也沒有增加白內障的形成，很大程度上是由於規範性的遵守這項保護眼睛的建議95。

血清維生素的影響

葉酸。PUVA的暴露降低血清中葉酸的量已經在一項ECP研究和一項健康人群血漿的體外試驗中得到報道。然而，PUVA導致的血清葉酸含量的降低的報道還不是很確定的96。

皮膚腫瘤

NMSC（非黑色素性皮膚癌）

發生NMSC的風險是與口服PUVA的累積劑量是相關的在，特別是鱗狀細胞癌（SCC）97-99。針對PUVA研究的meta分析揭示了在銀屑病病人中接受高劑量的PUVA組(>200治療或>2000J/cm2)與低劑量PUVA組（

在美國一項針對銀屑病患者在接受PUVA治療後發生男性生殖器鱗癌的風險被特別評估了100-120。這也是說明這個區域在接受PUVA治療時應被防護的原因，除非該區域有持久性的MF而且對其他治療無反應。

黑素瘤

PUVA治療是否增加黑素瘤發病率的論點目前仍是有爭議的。許多研究顯示歐洲的銀屑病患者接受PUVA治療後沒有增加患黑素瘤的風險103,104。然而美國的一項15年的針對PUVA治療的銀屑病病人的隨訪研究發現，儘管在隨訪的前10年沒有黑素瘤發病率的增加，但是在至少15年的潛伏期或高劑量的暴露（>250PUVA治療作為分界線）後，若兩者同時存在，黑素瘤的發病率提高，相對危險度為3.1105。儘管作者們沒有把其他的潛在危險因素考慮在內，對這些病人額外隨訪27個月發現侵襲性黑素瘤的發病率比普通人群提高10倍以上106。同時也應該注意到沒有足夠的非白種人被納入研究組來評估此風險值。值得注意的是，也有其他美國的研究並沒有顯示接受PUVA治療的銀屑病患者患黑素瘤的風險提高了105,107。另一項研究中顯示CTCL的患者患黑素瘤的風險更高108。

其他腫瘤

Lunder和Stern報道在使用PUVA治療的銀屑病病人中，Merkel細胞癌的發病率是普通人群的100倍109。但在MF/SS病人中沒有類似報道。這項研究的結論有待更多資料的驗證。

摘要

背景：對單用PUVA缺乏療效的早期MF患者或者對單用PUVA療效欠佳的患者（如在厚的斑塊或親毛囊性MF的病例中），為提高有效率和延長緩解時間，聯合療法常常被使用。聯合使用PUVA和系統療法還能降低總UVA的暴露量，進而降低長期的不良反應。對於進展期的MF患者，聯合治療可以增加療效，並且減輕瘙癢等相關癥狀。MF最常用的聯合治療方法是PUVA加上維甲酸類藥物或者IFN-α。然而，聯合治療在疾病早期階段是否真的比PUVA單一治療方案更有效，鑒於目前比較性發表的研究很少，這仍然是一個有待回答的問題。

口服維甲酸類藥物和PUVA（RePUVA）的聯合治療與PUVA治療（證據等級II-1）

維甲酸類藥物可以減少表皮的厚度110，增強UV的穿透性從而產生對UV治療更好的反應。已有一些數據支持PUVA聯合阿維A酯，以及其他類型的維甲酸類藥物，如阿維A酸111，異維A酸67，以及貝沙羅丁112,113等治療MF或銀屑病的安全性。在銀屑病的治療中，為達到完全緩解，聯合口服維甲酸類藥物使PUVA的治療次數和UVA的暴露量都有所下降111。由於口服維甲酸類藥物可抑制非黑素瘤性皮膚癌（NMSCs）的發展114-118，對可能導致NMSC風險增加的PUVA治療，維甲酸的聯合使用是非常明智的。

PUVA和維甲酸受體類藥物的聯合治療

來自北歐MF小組的Thomsen等人對22位早期MF的病人選擇用阿維A酯或異維A酸聯合PUVA治療，與47位只接受了PUVA治療的病人作比較，結果並沒有發現組間差異67。RePUVA組的有效率與PUVA組幾乎相等，完全緩解率分別為73%和72%。然而，RePUVA組達到完全緩解需要更短的PUVA療程和更少的UVA劑量，這似乎說明了RePUVA能夠較少PUVA的總治療劑量，從而減輕了毒性反應。完全緩解後的複發率對於RePUVA和PUVA也是一致的。在緩解周期上，繼續使用維甲酸作為維持治療的8位患者似乎有所延長。這項研究的局限性在於實驗設計（回顧性研究或是前瞻性研究未明確闡述），所有病人使用的維甲酸藥物不一致，劑量也不統一（阿維A酯0.3-1mg/kg或異維A酸0.5-1mg/kg），以及只有少數病人繼續使用維甲酸作為維持治療。

PUVA和維甲酸X受體的聯合治療——選擇性維甲酸，貝沙羅丁

不少基於聯合使用PUVA和維甲酸貝沙羅丁的小樣本研究已經發表112,119,120。最近歐洲癌症研究治療組織（EORTC）的皮膚淋巴瘤小組發表了一項基於93位IB期或IIA期的MF患者，比較貝沙羅丁聯合PUVA和單用PUVA治療的三期隨機臨床研究的結果113。在有效率和有效持續時間上都未顯示出顯著性差異。但在聯合治療組中獲得完全臨床緩解時所需的PUVA的療程更少，UVA劑量也更低，雖然由於不足的證據沒有得到統計學上的差異。

IFN-α和PUVA的聯合治療vs PUVA單獨療法（證據等級II-1）

已有一些文獻給出了IFN-α和PUVA針對MF從IA期到IVB期的療效121,122。干擾素和PUVA聯合療法勝過PUVA單一治療方案的優勢可以體現在一些對PUVA單一治療無反應的病人後來對聯合治療有效123,124。然而Stadler等報道了一項前瞻性隨機多中心臨床試驗的結果，其中96位處於MF I期和II期的病人分別使用IFN-α聯合PUVA療法或PUVA單一治療125，在完全清除率上兩組無明顯差異，聯合治療獲得了80%的CR率，而PUVA單一治療為72%。最近的一項研究中，長效IFN-α2β聯合PUVA與IFN-α2a聯合PUVA相比較，長效干擾素組取得了更好的有效率126。還有報道IFN-α聯合PUVA治療能將單用PUVA無效者轉變為完全有效123。

PUVA與體外光分離置換療法（ECP）和生物製劑的聯合治療（證據等級II-3）

關於PUVA在多元性治療方法中針對紅皮病性MF或SS的作用方面的文獻相當稀缺。Booken等發表了一組SS病人（n=12），接受了PUVA，IFN-α，ECP及外用類固醇的治療結果。在這項回顧性研究中的總有效率為42%127，但是沒有病人獲得完全緩解。其他報道中給出了在進展期患者中，PUVA聯合使用ECP和貝沙羅丁，包括或不包括IFN-α或γ的療效119,128。PUVA在多元性治療方法中針對進展期CTCL中的作用需要更多的依據。

PUVA和甲氨蝶呤

甲氨蝶呤的使用與放射召回作用有關，即之前接受過UVL或放射治療的病人在服用甲氨蝶呤後，會在之前暴露的部位出現炎性反應129。實際經驗表明，在使用NB-UVB或者PUVA和甲氨蝶呤的過程中，增加的光敏感性或誘發的回憶性紅斑一般都不存在問題。這種聯合治療的一大顧慮是增加了光致癌的風險130；因此光療和甲氨蝶呤的聯用並不作推薦。

PUVA過程中對隱蔽部位皮膚額外的直接治療

Powell等發現對之前氮芥過敏的病人，可以在使用PUVA的過程中對隱蔽部位局部使用氮芥64。他們同時注意到PUVA可能有阻斷氮芥的皮膚過敏性反應的作用。此外，手持光學治療儀和局部類固醇激素也可以應用於這些部位。

全皮膚電子束療法後的PUVA的輔助作用

在Quiros等發表的一項回顧性研究中，114位處於T1或T2期MF的病人首先接受了全皮膚電子束治療，然後接受了PUVA維持治療的病人與接受了其他形式輔助治療或未接受其他治療的病人相比，獲得了明顯改善的5年無病生存期131。然而由於未給出除了皮膚分類（其中22/114有一些結節性表現）以外的分期，處理組之間未將病人進行隨機化分組，以及不是所有的病人都明確自己的輔助治療時間，這使得很難評估PUVA的有效性。而在兩組中NMSC和黑素瘤的發病率是相近的。

摘要

局部PUVA治療

該種治療是在人體皮膚的部分區域塗抹一種外用的補骨脂製劑，然後對該區域進行UVA的照射。在實際操作過程中，可以用多種基質將商品化的補骨脂溶液（1% 8-甲氧基補骨脂素溶液）稀釋到一個較低的濃度（通常為0.1%）。稀釋的補骨脂溶液需在UVA照射前20至30分鐘塗抹。根據文獻報道，照射的劑量可從0.25至0.5焦耳/cm2開始，每次以0.25至0.6焦耳/ cm2遞增132。UVA照射的頻率通常為每周2到3次。在皮膚上的局部外用補骨脂並未出現任何明顯的系統吸收，存放於冰箱中有很好的穩定性133。由於8-甲氧基補骨脂的外用製劑有高度潛在的光毒性，因此應該置於光療室保存而不是拿給病人保管。

PUVA浴治療

全身的PUVA治療通常是用3-氧補骨脂素或8-甲氧基補骨脂素，後者的劑量為0.5毫克/升134至>3毫克/升135-137。在進行UVA照射前，病人應該於加有補骨脂的浴缸中浸泡10至20分鐘134-137。對於銀屑病患者，為了達到清除的目的，在PUVA浴中所接受的UVA照射平均積累劑量相較於口服型PUVA治療所需的照射劑量要低得多135。雖然關於PUVA浴治療蕈樣肉芽腫（MF）療效的資料有限，但據已有的研究結果顯示，當病人不適合系統性PUVA治療時，這種治療方法可作為一個不錯的選擇。由於需要行PUVA浴的需求量（較少）的原因，這種治療在美國用的很少。

手/足PUVA治療

這是一種重要的輔助治療，可用於治療足背和足底部位的皮損，而這些部位正好是病人站在光療箱中進行UVA照射時不能覆蓋的地方。這種治療可於全身的系統性PUVA治療結束時在平板上進行或者選其他的時間段，提前在這些部位局部塗抹補骨脂後再進行照射。

蕈樣肉芽腫（MF）/Sézary綜合症（SS）的UVA治療

UVA1

相較於PUVA而言，UVA1（340-400nm）在理論上有一定的優勢：它可以達到更深的真皮層，增加誘導產生的T細胞凋亡類型，同時避免補骨脂的副作用5。在1999年，有學者首次報道了UVA1（中到高劑量）治療早期蕈樣肉芽腫患者的療效5。所有的3個病例均獲得完全緩解。2年之後的一項研究報道顯示，在應用高劑量UVA1照射（100焦耳/cm2）後，13名早期蕈樣肉芽腫患者中有11名患者獲得了完全緩解141。接著，關於UVA1治療肉芽腫性鬆弛性皮膚142、色素減退型MF143以及少量早期經典型蕈樣肉芽腫144的病例均有報道。此外，雖然PUVA治療狼瘡具有爭議，但UVA1已經成功的用於該病的治療。當然，UVA1用於治療蕈樣肉芽腫具有一些局限性：治療費用相對較貴且在全世界並未普及應用。關於UVA1治療的報道僅有很少一部分，而目前大劑量UVA1照射的遠期安全性亦是未知。

寬波UVA

寬波UVA是由80%的UVA1組成並具有類似的作用機理。有一項研究評估了寬波UVA治療蕈樣肉芽腫病人的療效145。在這項對比性研究中，共納入了30名IA期和IB期的蕈樣肉芽腫病人（Fitzpatrick皮膚光分型為III型和IV型），治療結果顯示大劑量寬波UVA（20焦耳/cm2）的療效與傳統的PUVA類似。當然，還需要更大樣本量的研究來明確寬波UVA在治療蕈樣肉芽腫中的作用，其中包括納入Fitzpatrick皮膚光分型為I型和II型蕈樣肉芽腫病人的研究。

蕈樣肉芽腫（MF）/Sezary綜合症（SS）光療推薦指南

病人的篩選

基本原則處於IA期、IB期和IIA期的蕈樣肉芽腫病人可作為UVB或PUVA單一光療的對象。然而，相較於窄波UVB而言，肥厚性斑塊或親毛囊性的皮損更適合進行PUVA治療，因為UVA對皮膚有更好的穿透性。單獨的窄波UVB或PUVA治療可能對紅皮病型蕈樣肉芽腫有所緩解，但由於已有的皮膚紅斑，對這類病人而言，由於很難去評估UVL照射所致的燒傷，因此安全的增加UV的照射劑量也變得不易。以下這類病人最好在UV治療的同時聯合使用對蕈樣肉芽腫/Sezary綜合症有效的系統製劑：單獨的光療失敗或具有預後不良因素的IA至IIA期的蕈樣肉芽腫病人、IVA期和IVB期的蕈樣肉芽腫/Sezary綜合症病人。

表4顯示了對正在考慮光療的蕈樣肉芽腫患者進行初步評估的建議。

表5概括了窄波UVB或PUVA治療的禁忌症。

誘導、鞏固和維持

背景：蕈樣肉芽腫是一種惡性疾病，可發展到無葯可治的程度。其UVL單一治療的目標與銀屑病不同。銀屑病是一種良性病變，是UVL治療指南上的唯一適應症。早期蕈樣肉芽腫治療的目標總是首先誘導在停止治療後的持久性緩解，或者至少可以使用幾乎無潛在慢性毒性且耐受性好的治療，使得疾病的活動程度降低到最低。為了使得在停止UVL治療後蕈樣肉芽腫得到持久性緩解，治療目標必需是首先完全緩解，即皮損100%的清除。對於第三方付款人而言，認識到以下幾點很重要：光療是控制該病、提高此類病人生活質量的一種經濟有效的治療方法，並且還可以在這種生存期可能縮短的癌症病人中誘導持久性的緩解。不應該用與銀屑病治療相同的指南來管理光療在CTCL中的應用。與銀屑病相比而言，蕈樣肉芽腫進行光療獲得100%清除和停止治療後得到持久性緩解所需的時間可能更長，這取決於皮損的類型和膚色。

目前幾乎沒有關於蕈樣肉芽腫UVB或PUVA治療時間的共識。在醫生中，清除期的治療已是達成的最大共識，但就連治療的頻率還未普遍的標準化。此外，關於停止治療或減量治療的終點指標也不盡相同。在實際治療中，治療的頻率常常在病人獲得100%清除前就降低了：有的時候降低治療頻率是必要的，因為有的病人到光治療機構進行治療存在交通困難，或是由於治療的副作用。但是這樣可能會影響之後的複發率。所回顧的窄波UVB或PUVA研究均未能解決這個問題。在清除後階段，繼續治療的頻率和時間在不同地方之間差別很大，這也是另外一個UVL治療沒有達成共識、可能影響複發率的方面。

為了有助於建立一致的蕈樣肉芽腫治療指南，我們創造了新的術語並定義了其他一些術語，以此來專業性的描述蕈樣肉芽腫光療的分期。

表4.準備進行光療的蕈樣肉芽腫患者的初步評估

MED，最小紅斑量；MPD，最小光毒量；PUVA，補骨脂素聯合長波紫外線光療。

誘導/清除期這個階段指的是從開始UVL治療到皮損100%清除的時間段。在這個階段照射劑量逐漸遞增，而治療的頻率基本保持不變。如果病人進行治療的目的並不是清除皮損，那麼這個階段則不適用。很難給清除下一個更為完整的定義。也很難說在停止UVL治療前，照射劑量尚未到誘導清除的劑量，而進行局部輔助治療是否可以有助於增加緩解的持續時間。然而，為了消除以後各種光療療效評估所產生的差異，在調整UV治療頻率之前應該確保皮損的完全清除。這意味著治療計劃可能存在調整，要麼所有的皮損區域都進行UVL照射，（如果不行）要麼選擇性的在較隱蔽的部位進行皮膚直接治療，或者考慮聯合系統性藥物以確定所有區域均得到治療。要確保讓病人知道怎樣在光療盒中調整姿勢，儘可能暴露身體以便盡量減少對特殊部位的遮擋。在進入鞏固/維持階段前，最重要的一點是皮損的清除需由一個具有評估過具有不同Fitzpatrick皮膚分型的蕈樣肉芽腫病人皮損經驗的人來決定。

表5.光療的禁忌症/注意事項

NB-UVB窄波中波紫外線光療；PUVA，補骨脂素聯合長波紫外線光療。三項關於女性銀屑病的研究顯示，這些女性在受孕時或懷孕期間接受過PUVA治療，而在她們所生育的總共59個嬰兒中，並未出現任何的先天畸形151-153。雖然這504名嬰兒的母親在懷孕和生產之前已經接受過甲氧沙林光化學療法且在這些嬰兒中先天畸形的概率也不比一般人群高，但是這些女性所生育的低體重新生兒的數目卻在增加153。口服補骨脂素妊娠用藥的評級是C類。窄波UVB治療似乎在兒童中的應用是安全的154。

鞏固期在蕈樣肉芽腫中，臨床上皮損的清除可能不伴或早於組織學的清除19,21,24,26,57，停止UVL治療時該病持續存在可能是一些臨床中觀察到的短暫緩解病例的原因。鞏固期是一個在之前光療時未被使用過的術語，反而是「維持」這個術語被用於描述皮損清除後的整個時間段。而在這裡，「鞏固期」是指皮損臨床清除後的這段時間，這個時候UV的照射劑量和頻率均維持不變。作為記錄完全緩解的指標，持續1個月的清除是必須的31。臨床實踐中，在選擇停止治療或進入維持期治療前，病人（定期臨床隨訪皮損明顯已消除）應當在大於等於1個月到小於等於3個月之間再次進行重新評估。當皮損清除後額外的光療可有助於鞏固和延長光療後皮損緩解的時間。

維持期維持期在此定義為在臨床緩解期，在停止光療前逐漸減少UVL照射頻率的一段時間。UVL的劑量應該與鞏固期的保持一致，除非出現紅斑或者因為即將達到治療閾值而預計將要發生紅斑：對於這樣的病例需要減少UVL的劑量。要認識到這種情況對於窄波UVB來說是不同於PUVA的。一般而言，廣為人們接受的UVL照射頻率逐步減量是每周3次到每周2次再到每周1次及10天1次，最後減到每兩周1次；對於PUVA治療，可減到每3周或4周1次。大多數光療中心將UVL的治療頻率減至每4周到8周1次，前提是在進行下一次減量前進行詳細的體格檢查以確保病人皮損是清除的。部分蕈樣肉芽腫的病人，特別是那些既往停止UVL治療後複發的病人，可能需要更長時間的維持治療，同時要承擔額外的長期光療副作用所帶來的風險。

在早期蕈樣肉芽腫中，有關PUVA或窄波UVB維持治療的時間或維持治療的價值的數據並不是很清楚。在IA期蕈樣肉芽腫中，UVL治療所延長的緩解期似乎對病人的生存周期影響很小，因為針對複發皮損的針對皮膚治療（重複的UVL治療或其他的針對皮膚的治療）可以為再次清除皮損提供良好的機會，這些病人和一般的人群有相同的預後146。當然，IA期蕈樣肉芽腫病人總的生存率明顯不同於IB期和IIA期的病人146，後兩者病人的持久性緩解可能對其生存率有積極的影響。不幸的是，這些數據並未分析出這個結果。當然，從文獻中我們可以明確的是，在進行窄波UVB治療時，如果僅以100%皮損清除作為終點時，會發現在維持治療時複發率下降了而無複發的間隔期卻增加了。這會減少反覆光療所產生的副作用，並減少使用由上述副作用而採用替代療法的情況。

緩解的定義

A.完全緩解（CR）。到目前為止，在大部分關於UVB或PUVA治療蕈樣肉芽腫/Sezary綜合症的報道中，關於CR由什麼組成的並沒有一個明確的定義；或者即便有，這樣的定義往往也是臨床上

部分緩解，靜止期的疾病，進展期的疾病：這些定義已在之前的報道中闡述31。至於完全緩解，書面定義的緩解期應該是大於1個月的時間。

特定的治療

窄波UVB

引言

A.治療的頻率。間斷性的光療每周3次應用的次數最多，應該作為治療的標準。對比每周2次光療，每周3次光療能夠更加迅速的清除銀屑病病人的皮損147。然而費用和交通可能限制治療的頻率。而每周兩次的光療足以清除病灶，雖然清除速度較慢。

B. UVL的初始劑量和逐步加量。一般而言沒有必要行光敏感測試，除非病人有對陽光過敏病史或者醫生希望使用最小紅斑劑量來指導UVB治療的初始劑量和逐步加量。然而值得注意的是，為了病灶的清除，相較於用Fitzpatrick皮膚分型而言，使用最小紅斑劑量來指導光療可導致更高的UVL劑量積累。如果用最小紅斑劑量來指導治療，那麼在大多數使用該方法治療蕈樣肉芽腫的研究中，起始劑量是最小紅斑劑量的70%，每次治療增加20%，如果出現光反應則減少到10%。當然，對於窄波UVB治療銀屑病，如果治療起點是基於最小紅斑劑量，則推薦劑量通常是50%的最小紅斑劑量，之後在前20次治療中每次治療增加10%。而後額外的增加劑量則留給光療護士決定132,148。基於Fitzpatrick皮膚分類的初始治療推薦劑量詳列於表6.

C. 錯過預約後重新治療。錯過預約後重新開始治療的建議詳見表7.

D. 針對紫外線誘發的光反應所做出的光療調整

1. 輕微的紅斑（受刺激的皮膚出現粉紅色斑，壓之變白，無癥狀）：下次治療不增加劑量。

2. 中度（皮膚明顯發紅，觸之不適，無水皰）：暫停治療直到紅斑消退，將下一次治療增加的劑量減少10%。

鞏固期。窄波UVB的劑量和頻率維持1至2個月不變。

維持期。如果完全緩解，可以在維持現有的劑量的基礎上，逐漸減少光療次數，直到停止治療（表8）。對於大多數治療中心/研究來說，從每周必需的2-3次治療到停止UVL治療所需的最短時間為3個月。進行窄波UVB治療的病人可能無法耐受頻率低於每10天1次且UVL總劑量未明顯減少的治療。延長維持階段的決定最好是通過權衡長期窄波UVB治療的風險因素與臨床複發（可能需要重新開始頻率為每周3次的治療）後所需的代價（如心理上的，時間和費用）來決定。

PUVA

引言

A.補骨脂素。8-甲氧基補骨脂素的推薦劑量為0.6mg/kg，2小時後進行UVA照射；甲氧沙林則為0.5mg/kg，1-1.5小時後進行UVA照射。當最佳的劑量處於2種劑量之間時，通常的慣例是採取四捨五入。

B.治療的頻率。PUVA治療的最佳間隔為至少48小時（但最好是72小時）。對於蕈樣肉芽腫患者，每周超過2次的照射將減少光療的總次數，並縮短病灶清除所需的時間。但一項關於用Fitzpatrick皮膚分類法確定PUVA治療銀屑病病人起始劑量的研究顯示，在每周2次和每周3次的治療方案之間，達到病灶清除所需次數或UVA的積累劑量未見顯著差異149。由於需要確定從上一次光療後到本次光療開始前出現的光反應，謹慎的做法是每周進行2次治療。

C. UVL的起始劑量和逐步增加的劑量。

基於Fitzpatrick皮膚分類法的UVL起始推薦劑量詳見於表9.

D.錯過預約後重新治療。錯過預約後重新開始治療的建議詳見表12.

E.因紫外線所誘發的反應而做出的光療調整。這些調整將減少那些窄波UVB所致的反應。

鞏固期。UVR的劑量和頻率維持不變。

維持期。在保持完全緩解的前提下，可以在保持UVL的劑量不變的情況下，逐漸減少治療的頻率直到最終停止（表8）。對於大多數治療中心/研究來說，從每周必需的2-3次治療到停止UVL治療所需的最短時間為3個月，較為謹慎的是6個月。延長維持階段的決定最好是通過權衡長期窄波UVB治療的風險因素與臨床複發（可能需要重新開始頻率為每周3次的治療）後所需代價（如心理上的，時間和費用）來決定。

臨床試驗

在今後的臨床試驗中，通過標準化的做法儘可能地控制光療中的變數，將有利於臨床試驗間結果的比較，並有助於發現蕈樣肉芽腫最佳的治療方法。許多情況下，光療將被作為一種對照治療/主動治療手段應用於臨床試驗中：亦或是作為早期蕈樣肉芽腫的單一治療，或者是進展期或晚期蕈樣肉芽腫聯合系統藥物進行治療的一部分。使臨床試驗標準化的重要變數為：（1）誘導期的治療頻率參數，UVL劑量的遞增和補骨脂素的劑量（如果使用PUVA進行光療）；（2）鞏固期的持續時間；（3）最短的維持期時間。蕈樣肉芽腫病人光療結果的文獻報道中也應該包含總的UV劑量（J/cm2或mJ/cm2），就像放療所需的劑量那樣。緩解的定義應該像ISCL/EORTC/USCLC指南里一樣標準化31。

病人教育和安全性

病人進行窄波UVB和PUVA治療的具體建議和可能需要的使用手冊見表10和表11。

合并用藥

有許多藥物本身就具有光敏性。這些藥物包括用於治療蕈樣肉芽腫的藥物如維甲酸，以及除了治療皮膚淋巴瘤還可治療其他疾病的藥物，如四環素、氫氯噻嗪（噻嗪類利尿劑）。一般而言，藥物會增加病人對UVA的光敏性但很少涉及UVB。因此，光毒性的問題最常見於PUVA治療而不是窄波UVB治療。最好的方案是在UVL開始前停用具有潛在光敏性的藥物或用相應的無光敏性藥物替代，或者至少在光療開始前才服用光敏性藥物：在後一種情況中，病人對UVL的敏感性至少可根據第一次的光療進行調節，必要時還可以更緩慢地增加UVL的劑量。然而，如果一個病人在光療期間服用了1種或1種以上的光敏性藥物，醫生應該警惕到那時已經耐受較好的UVL劑量可能引起潛在的光毒性增加，必要時需對治療的劑量做出調整，包括減少UVA的劑量或減慢UVA加量的頻率。尤其是維甲酸類藥物，如果在光療已經開始後服用，醫生應該小心謹慎並將病人的治療劑量減到當時UVL的三分之一到二分之一，之後再更加緩慢的加量。按照一般原則，如果可能的話，具有潛在光敏性的藥物應該在UVL治療結束之後服用。

小結

光療是治療蕈樣肉芽腫的重要方法之一：或者作為早期蕈樣肉芽腫的單一療法，或作為泛發性或難治性蕈樣肉芽腫聯合治療方案的一部分。許多病人光療後其皮損的大小、數目、瘙癢等均得到快速改善。療效是令人滿意的。然而，由於缺乏標準化治療，就蕈樣肉芽腫/Sezary綜合症病人光療的長期療效和安全性而言，目前尚缺乏必要的數據來確定最好的治療方案。我們制定這些基於文獻複習和專家意見的指南，用於為臨床醫生治療這類病人和研究者設計有關光療的臨床試驗方案提供幫助。標準化的光療方案將有利於治療結果的分析，最終提高病人的預後。