肺癌是什麼基因突變導致的，潛在的治療藥物有哪些？

最新 07-09

沒有基因突變不會導致腫瘤，目前對腫瘤認識也已經確認，那就是腫瘤是一種基因突變導致的細胞惡性增殖。腫瘤的個體化治療，以及比較火的「雨傘試驗」和「籃子實驗」，本質是都是基於腫瘤的基因突變，尋找基因突變對應的靶向藥物，進行相應的精準治療。

圖1：籃子試驗、雨傘試驗，基於腫瘤基因突變等分子機制來精準用藥。

目前化療仍然是肺癌治療的基石，但是靶向治療和PD1類藥物展示的良好療效。

現在我們來看看肺癌的分子突變的問題，即隨著二代基因檢測技術的發展，這些肺癌究竟是什麼基因突變導致的，潛在的治療藥物又是什麼？肺癌主要分為兩種主要的亞型，非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中非小細胞肺癌又可以進一步分為腺癌、鱗狀細胞癌和大細胞癌。詳細可閱讀：4種肺癌的基本類型，哪種肺癌最難治？

我們首先來看看肺癌的這幾種亞型的基因突變情況（見下圖）。

圖2：肺癌的幾種分型和相應的基因突變情況

AC是非小細胞肺腺癌；

SCC是非小細胞肺鱗癌；

Large cell carcinoma是大細胞肺癌；

小細胞肺癌是Small cell lung cancer；（基因突變頻率因文獻統計數據而略有差異）。

非小細胞肺癌（NSCLC）的驅動基因包含AKT1、ALK、BRAF、EGFR、HER2、KRAS、MEK1、MET、NRAS、PIK3CA、RET和ROS1等，隨著科學的發展，新的基因突變或突變形式也在不斷被發現中，如MET基因的14號外顯子跳躍式突變（對克唑替尼仍然敏感）。

這些基因突變也被稱為原癌基因驅動突變，直接驅動腫瘤的增殖，換句話來說就是這些突變發生就像是汽車的油門被踏到底了（註：對應的TP53、PTEN等是抑癌基因突變），需注意的是這些原癌基因的驅動突變很少同時在同一個腫瘤里共存，當然晚期患者耐葯的情況下很多基因是被逼迫的同時出現了，但最開始腫瘤驅動突變往往是互斥的，而且也沒有必要需要兩個汽車油門（個別案例除外，總體而言驅動基因突變共存的概率是千分之幾的概率）。

在所有的非小細胞肺癌亞型里都可以發現基因突變，包含肺腺癌、肺鱗癌、肺大細胞癌。不論患者是否吸煙、之前吸煙現在戒掉了都可以發現基因突變，換句話說沒有基因突變是不會產生腫瘤的，這句話沒有必要懷疑，只是檢測的樣本或檢測的基因數目存在問題而已，導致基因檢測報告陰性。

從未吸煙的肺腺癌患者在EGFR、HER2、ALK、RET和ROS1基因突變頻率較高，針對這些基因突變也都有相對應的小分子靶向藥物。亞裔肺腺癌患者在EGFR基因突變頻率更高一些，達到了40-55%（見下圖），因此這也是為何很多國內患者直接盲試靶向藥物易瑞沙、特羅凱就有效的原因，接近一半的概率。

圖3：非小細胞肺腺癌的基因突變名稱和頻率（亞裔和歐美人對比），基因突變頻率和基因名稱因引用文獻不同而

需要注意的是肺鱗癌的基因突變與肺腺癌的有所不同，肺鱗癌的基因突變主要是FGFR1、DDR2、PIK3CA等，這些基因突變在肺腺癌里很少，所以肺鱗癌的患者謹慎盲試易瑞沙、特羅凱等，雖然有臨床獲准了阿法替尼，但是該藥針對EGFR和HER2兩個靶點，但仍與肺鱗癌的基因突變不對應，從臨床數據來看也不是那麼讓人振奮。肺鱗癌患者要想走靶向藥物這條路，還是系統地測一下基因，看看基因突變信息，根據美國籃子實驗、雨傘試驗的模式試試藥物的療效。

小細胞肺癌的分子機制和驅動基因研究的相對滯後，很多在非小細胞肺腺癌里發現的驅動基因突變幾乎在小細胞肺癌里沒有，這也是我們為何強烈建議小細胞肺癌患者不要盲試肺腺癌里有效的靶向藥物，易瑞沙和特羅凱等。另外貝伐單抗（阿瓦斯汀）和陪美曲塞（力比泰）也沒有獲准用於小細胞肺癌，也沒有相應的證據表明使用更使得患者獲益較好。因此相比非小細胞肺癌，小細胞肺癌的治療選擇相對較少。

儘管如此，基於基因突變的靶向治療研究仍在前赴後繼，如FGFR1和c-MET基因擴增等突變，最近基於小細胞肺癌基因組研究揭示的新突變也在應用到靶向藥物研發中（見圖3），需要注意的圖3展示的TP53基因突變非常高，這個與圖1的小細胞肺癌基因突變是有差異的，而且基因突變數目和頻率也有差異，這些源自不同文獻的統計以及研究樣本的差異，不過大體上有一定共同之處，那就是小細胞肺癌里基因和靶向治療研究相對滯後，還沒有比較明確的合適的靶點和靶向藥物獲批，後續我們也會注重跟蹤這方面的研究。

圖4：小細胞肺癌基因突變和相應的頻率，相應的數據因文獻統計不同而略有差異。

在目前PD1藥物高昂的情況下，靶向治療無疑是一扇希望之門。基因檢測的價格在逐漸下降，不少公司逐步推出了連續性監測產品。處於臨床階段的靶向藥物也越來越多，相信未來這個疾病一定有更多的控制方法，對於患者而言就是堅持和等待。我們相信未來一定會有較好的方法進行治療癌症，只是不是現在。這就是為何說患者再堅持5年，5年作為一個心中的目標，癌度與您一起堅持。

編者：翱宇

參考文獻及圖表引用出處：

Kahnert K，SCLC-State of the Art and What Does the Future Have in Store?，Clin Lung Cancer. 2016 Jun 8

Vishal Boolell, The Evolutionof Therapies in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers 2015, 7, 1815-1846.

https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer

S.L. Wood et al， Cancer Treatment Reviews 41 (2015) 361-375

美國癌症研究協會(AACR)

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