一文初識 「金」在藥物研發及有機反應中的應用

曾幾何時，鉑類藥物的成功，激勵了一批批科學家前赴後繼，投身到重金屬配合物藥物的開發，以期來改善鉑類藥物在抗腫瘤領域的不足。在這些元素當中，除了鉑仍在被眾多製藥企業、科研院所鑽研開發之外，比較「火」的元素，非「金」莫屬。然而，在當今這個以靶向為主攻方向的抗腫瘤研究大背景之下，細胞毒藥物的研發整體上已日漸夕陽(但市場狀態仍不可小覷)，所以，金配合物若想成藥上市，則必須具有絕對優勢的數據支持，否則，很難得到各位葯審專家的認可，故金類藥物的研發絕對是任重而道遠。

有關「金」的藥物研發

1.金類代表藥物~小小里程碑的「Auranofin」

20世紀20年代初，細菌學家Robert Koch通過體外試驗證明了金的氰化物具有抑制分枝桿菌的作用。隨後，科學家們又將金的氰化物改造設計成硫醇鹽結構的Au(I)，希望能得到毒副作用小的金配合物。20世紀30年代，Forester首次報道了硫金代葡萄糖和金硫蘋果酸對類風濕關節炎可喜的治療效果，但其存在嚴重的腎毒性。後經過科學家們的不斷改進，如改變給藥方式、改造藥物結構和降低給藥劑量等，最終，金諾芬(Auranofin)於1985年正式被批准用於臨床風濕性關節炎的治療。隨後，在體內外研究中人們又發現金配合物具有抑制細胞生長和抗HIV的作用，例如金諾芬可延長患有白血病P388細胞的小鼠的存活時間等，自此，金類配合物的研究成為備受科學家關注的熱點。

圖1：金諾芬Auranofin化學結構

2. 重點研究的+1價、+3價金配合物

同鉑類藥物相似，金類藥物研發主要針對的即是金配合物。金類配合物中心金原子的化合價有多種，從-1價到+5價。儘管金原子的化學性質非常穩定，但當有一些結構及性質很穩定的配體存在時，金原子可自氧化形成不同價態的金離子。其中關於+1價和+3價金配合物[即Au(I)和Au(Ⅲ)]的研究報道較多，而-1、+2、+4和+5價態金配合物的研究則很少。金配合物中心金離子的特殊電子結構使其在氧化還原反應中非常活躍，通過氧化還原反應，金配合物可與細胞內的還原性生物大分子發生相互作用，發揮細胞毒作用。

Au(I)~「+1價金配合物」

Au(I)主要包括上述用於風濕病治療的金諾芬及其衍生物。首先，Au(I)為d10閉殼層電子結構，整個分子處於氧化狀態。Au(I)主要有3種幾何構象，即雙配體的線性結構、三配體的平面結構和四配體的四面體結構。Au(I)中的金離子屬於軟酸，因而與一些軟鹼配體親和力高，例如S、氰化物、膦配體或一些中性配體等。硫醇基結構的金配合物與膦配體形成的金配合物相比化學穩定性較差，生理條件下很快發生水合。所帶配體不同，不僅配合物的化學性質會有所不同，其葯動學及藥效學性質也會發生改變，因此可通過修飾改造所帶配體，得到理想的Au(I)。四面體結構的Au(I)與線型的金諾芬相比，很大的不同點是四面體結構的Au(I)的配體與中心金離子之間的作用力更強，所以配體不易從配合物結構中解離。

圖2：當前較為關注的+1價金配合物化學結構小匯總

Au(Ⅲ) ~「+3價金配合物」

Au(Ⅲ)與順鉑類抗腫瘤葯相似，均為平面結構，且Au(Ⅲ)和+2價鉑配合物[Pt(Ⅱ)]均是d8電子構型，在有機溶劑中性質穩定，一般為由4個配體組成的平面四邊形結構，在生理條件下容易發生水解。Au(Ⅲ)的Au-C鍵長比Au(I)稍短，其結構中的金離子屬於邊界離子(即電負性及接受電子的能力介於硬酸與軟酸之間的離子)，不僅可與一些軟鹼配體結合，也可和氮原子等硬鹼配體配位結合。Au(Ⅲ)一般可以分為4類：經典的Au(Ⅲ)、卟啉結構類Au(Ⅲ)、有機金屬類Au(Ⅲ)以及雙核Au(Ⅲ)。

經典的Au(Ⅲ)結構中往往存在Au-N鍵、Au-S鍵或Au-X鍵(X為Cl或Br)，Au-X鍵相對於Au-N鍵和Au-S鍵而言，反應活性更高，在生理條件下易水解；卟啉結構的Au(Ⅲ)很難被還原轉化成Au(I)，且中心金離子很難從結構中釋放，具有完整的卟啉Au(Ⅲ)分子結構是該類配合物發揮藥理活性的前提；有機金屬類Au(Ⅲ)結構中總是存在1個或多個Au-C鍵，該類化合物在水溶液中很穩定，幾乎不可能轉化為Au(I)；雙核的Au(Ⅲ)在水溶液中穩定性很高，基本結構是以Au2O2作為橋樑，每個金離子各連接一個二吡啶。

由於Au(Ⅲ)在結構上與順鉑的相似性，引起了科學工作者極大的興趣。人們合成了許多具有和順鉑一樣平面結構的四配位Au(Ⅲ)，並研究其抗腫瘤活性。結果表明，這些Au(Ⅲ)化合物對人宮頸癌、人膀胱癌、人子宮內膜癌、白血病和結腸癌等細胞株的抑制活性顯著，且與Au(I)一樣，Au(Ⅲ)對很多耐順鉑的細胞株也存在細胞毒作用。在肝癌、鼻咽癌等腫瘤模型動物中進行的研究表明，Au(Ⅲ)不僅可以抑制腫瘤生長，延長動物存活時間，還可抑制某些腫瘤的轉移。

圖3：當前較為關注的+3價金配合物化學結構小匯總

3. 「金」配合物存在的問題

在體外研究方面，許多Au(I)和Au(Ⅲ)有較強的細胞毒作用，針對肝癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、黑素瘤、白血病等細胞株，一些配合物的藥效是要優於順鉑的，且很多配合物對順鉑耐葯的細胞株同樣有效。由於金配合物存在多種氧化態及多種結構的配體，其作用機制較複雜，至今仍無定論，故眾多學者仍在不斷對其進行探索。

DNA和RNA被認為是鉑類配合物的作用靶點，因此，最初對金配合物發揮細胞毒性的作用靶點的探索也主要集中於DNA和RNA。然而更多的研究顯示，體外試驗中，Au(I)與DNA的作用很微弱，與一些硫或巰基的反應活性卻很高；此外，雖可觀察到Au(Ⅲ)與DNA結合緊密，但其可引起DNA片段化，而並非使DNA形成鏈內交聯體，並且，Au(Ⅲ)與DNA的結合屬非共價的可逆結合，因此推測金類配合物可能存在多種作用靶點。

除了機制上的不甚明確，其實最重要的問題還是毒性、安全性問題。儘管大量體外數據證明金配合物抗腫瘤作用十分顯著，但相關的動物研究及臨床研究方面的數據卻很有限，而這些金配合物進入臨床的一個極大障礙就是由於在臨床前研究中表現出的嚴重毒副作用(如心臟毒)。金化合物的毒副作用相對而言較為嚴重，要使金化合物作為抗腫瘤藥物應用於臨床，首先要降低其毒性，就這一點上，就真的是坎坷重重......

對「金」元素的化學感覺

1.再識「金」元素

為了更好的理解金-配合物在藥學方面的應用，很有必要更加深入的理解金的理化性質。金在化學元素周期表中排第79位，與銅、銀是同族元素。由於金的外層d軌道電子是全充滿的，並且第一電離能很大，很難失去電子，因此金的化學性質十分穩定，與大多數化學元素都不起反應，在空氣中長期暴露也不會改變顏色或減弱其光澤而一直用於裝飾、首飾等方面。

著名德國化學家Fürstner在2007年發表於Angew. Chem.的一篇報道中提出了金離子的「π酸性」以及相應的「親碳活化」概念。過渡金屬和烯炔類π配體形成的絡合物的成鍵形態通常可以用Dewar-Chatt-Duncansan (DCD)模型來詮釋。在這個模型里，配位鍵可以看作是電子給體和受體之間的相互作用。在金催化化學領域裡，金元素與碳碳叄鍵配位而引發的反應更具有其獨特性，當然它對碳碳雙鍵的活化也受到了一定的重視，特別是對聯烯烴的活化拓展了聯烯化學。炔烴對於金離子而言是很好的σ給體，同時又是較弱的π受體；這4層作用綜合決定了炔烴的電子云密度向金離子轉移，也就體現出了金的π-酸性和對炔烴叄鍵的活化作用。

除此之外，從頭計算還表明，金通過其d電子的反饋作用穩定了反應過程中形成的不穩定的卡賓。很多實驗數據表明，金卡賓不具有碳金雙鍵的特徵，而應當更恰當的描述為金鏈接的碳正離子。由此，在反應最先引發的時候，金催化劑表現出對叄鍵的「拉」作用，碳碳叄鍵的電子云密度向金配體轉移，而在反應的過程中金的特殊的d電子反饋作用，也就是「推」作用極好地穩定了卡賓。這類缺電子的卡賓極易發生類似頻哪醇重排類型的1,2-遷移，從而推動串級重排反應。

圖4：AuLn和炔的複合、反式質子化以及金催化的推拉反應

2.金非常「火」的特性~催化

近年來，不論是國外還是國內，藥學界期待的是尋找到更好的金-配合物，以期得到候選藥物進入臨床開發，而化學界更多的是探索金在有機反應中的催化作用，且研究較多。以下為常用的金催化劑。

圖5：常用的金催化劑

烯炔環異構化反應

在烯炔結構共同存在下金催化劑優先活化叄鍵，而烯烴部分則成為親核試劑；該異構化反應催生了一系列廣泛的研究，產生了許許多多的不同反應途徑，極好地體現了金催化化學合成的分子多樣性。

圖6：金催化的烯炔環異構化反應(不好控制...)

炔丙酯重排反應

簡單的炔丙酯會因為炔末端取代的不同給出不同的反應性：1,2-遷移和1,3-遷移；前者通過金離子的電子反饋能力形成金卡賓，可以進一步和一個卡賓受體比如烯烴進行環丙化加成反應；後者則通常給出聯烯烴中間體，它可以進一步被金催化劑活化，形成金鏈接的烯丙基碳正離子，該中間體可以引發其它串級反應，給出非常有合成價值的分子結構。

圖7：金催化的炔丙酯重排反應

碳氫活化

目前金催化的碳氫活化反應機理還很模糊，而通常反應的結果是類似傅克產物，因此，在一篇金化學綜述里將碳氫活化和金催化的傅克反應放在一起討論。雖然有一些反應使用強的Brnsted酸不能完成轉化，但很多例子表明Brnsted酸也能催化同樣的反應。

圖8：金催化的碳氫活化

類Suzuki反應

Angew. Chem.的一篇論文代表了金化學未來發展的一大趨勢：讓金也能做類似鈀催化的偶聯反應，代表反應如下：

圖9：金催化的類Suzuki反應

雙重催化

將金對叄鍵獨特活化能力和其它不同類型的催化反應結合起來，比如和有機小分子催化的反應結合起來，從而「一鍋法」合成較為複雜的結構分子；而金催化劑其優異的化學選擇性和官能團包容性保證了這一策略的實施。

圖10：金參與的雙重催化

小感

筆者是以一名藥物合成人員的視角去學習金的相關知識，通過研究文獻發現，許多金配合物不僅具有較好的藥效，更是具有非常「漂亮」的化學對稱結構。不過，藥物更為看重的是安全性、有效性，而絕不是化學結構的對稱性，正如金類藥物當下最重要的就是解決毒副作用，可毒副作用這個東西又是極難在主客觀方面成功預見的。但通過對大量化學結構的感覺，加之對金元素及其在有機化學方面的總結，相信從藥物化學的角度來說，還是有助於金類藥物的設計與開發的。當下，儘快尋找到安全有效的先導金配合物，迫在眉睫，畢竟細胞毒類抗腫瘤藥物的市場是巨大的，金類藥物的開發是很有必要的，希望科學家們能夠早日合成出治療作用更強、毒副作用更小的金配合物，早日開啟腫瘤治療的「金色大道」。

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