Baran的果汁分你一半，脫羧-硼化的又一篇Science

知識 08-01

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前不久，美國斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Phil S. Baran教授在Science上報道了以烷基羧酸為原料合成烷基硼酸的研究進展（點擊閱讀詳細）。而在短短的三個月內，英國布里斯託大學的Varinder K. Aggarwal教授（點擊閱讀詳細）從相同的原料出發，同樣通過脫羧-硼化的反應途徑實現了烷基硼酸的高效合成，相關工作仍發表在Science上。乍看Aggarwal教授的工作應是延續了前者的思路，反應中需使用N-羥基鄰苯二甲醯亞胺預修飾烷基羧酸底物得到具有氧化還原活性的酯，隨後經歷自由基脫羧途徑形成烷基自由基，與聯硼酸酯偶聯得到目標產物。承接前人的研究思路做進一步拓展的工作不足為奇，而突破局限得以在相同頂級期刊發表實屬少見。

圖1. 發表在Science上的兩篇脫羧-硼化反應的文章。圖片來源：Science

這類反應成功的關鍵在於利用Barton自由基脫羧反應，將羧酸轉化為具有特殊活性的酯，修飾後的底物可以接受電子形成自由基陰離子，通過均裂過程消除一分子CO2，並得到相應的離去陰離子和烷基自由基，而這種特殊的活性則定義為「氧化還原活性」。2016年，Baran教授在設計鎳催化芳基鋅試劑與二級烷基羧酸的偶聯反應時便巧妙地利用了這一方法。以往的Barton自由基脫羧過程需要將羧酸轉化為相應的Barton酯，在鎳催化劑的作用下與芳基鋅試劑偶聯可以得到中等收率的偶聯產物，但與此同時產生的2-巰基吡啶陰離子仍具備一定的反應活性，可以發生與烷基自由基還原消除的競爭過程，生成2-吡啶烷基硫醚副產物，大大降低了反應的合成效率。設計其他具有氧化還原活性的酯，脫羧後形成不參與後續反應的離去陰離子成為提高反應效率的關鍵。Baran教授最終發現使用N-羥基鄰苯二甲醯亞胺對羧酸進行修飾可以解決以上問題，並藉助這種改進的自由基脫羧反應實現了鎳及鐵催化劑參與下的脫羧Negishi （點擊閱讀詳細）、Suzuki （點擊閱讀詳細）以及Kumada等不同形式的C-C鍵偶聯過程。相關工作發表於一系列化學頂級期刊，可謂收穫頗豐。

圖2. Baran教授報道鎳催化的烷基硼酸與芳基鋅試劑的偶聯反應。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

在Baran教授最近發展的脫羧-硼化反應中，B2Pin2作為硼源與鎳催化劑發生轉金屬化，生成硼酸酯基鎳活性物種，烷基羧酸轉化為相應的N-羥基鄰苯二甲醯亞胺酯，在鎳催化劑的作用下發生單電子轉移，均裂、脫羧形成烷基自由基，最終與鎳催化劑結合，C-B鍵還原消除得到烷基硼酸酯。其中B2Pin2需與甲基鋰預先混合形成超共價複合物來活化B2Pin2，MgBr2?OEt2作為重要的媒介可促進B2Pin2與鎳催化劑的轉金屬化過程。

圖3. Baran教授報道鎳催化的脫羧-硼化反應。圖片來源：Science

再回到Aggarwal教授這篇Science報道的工作，他們的想法是能否通過其他反應條件實現單電子轉移過程，從而在無過渡金屬催化劑存在的情況下誘導自由基脫羧的發生。對於具有氧化還原活性的N-羥基鄰苯二甲醯亞胺酯，醯胺與酯之間的N-O鍵均裂能相對較低，因而可能在光引發的條件下發生均裂，促進烷基自由基產生，結合活性較高的硼酸酯便可以實現相應的轉化。於是他們使用活性更高的B2cat2作為硼源設計了如下反應過程，底物N-羥基鄰苯二甲醯亞胺酯中醯胺的羰基可與B2cat2相互作用，另一個硼中心同時受到極性溶劑分子的配位作用，形成三元複合物，B-B鍵得到顯著的活化。在可見光的激發下，B-B鍵發生均裂，自由基物種43發生均裂脫羧得到烷基自由基，進而與溶劑化的B2cat2偶聯得到目標產物。產生的自由基硼物種44可進一步與底物結合由此構成循環。體系中存在著自由基硼物種44二聚/解聚的平衡過程，在熱擾動下平衡趨向於解聚。

圖4. 可見光引發的脫羧-硼化反應的機理。圖片來源：Science

他們發現反應僅在極性非質子型醯胺溶劑中才能發生，這類溶劑可通過羰基氧對B2cat2進行有效配位，N,N-二甲基乙醯胺（DMAc）作為溶劑可以得到最佳的反應效果。將體系置於暗處時反應仍可發生，但速率大大降低，而在藍光LED燈的照射下反應可以順利地進行，由此可見，可見光激發對B-B鍵斷裂具有重要的促進作用。考慮到烷基硼酸兒茶酚酯的穩定性較差，作者隨後在體系中加入頻哪醇與三乙胺進行酯交換，最終高效地得到烷基硼酸頻哪醇酯產物。相比於Baran教授報道的脫羧-硼化反應，該反應同樣可用於不同簡單底物的轉化與複雜天然產物的後期修飾，具有良好的底物普適性。與此同時，反應無須其他添加劑，操作過程也得到了進一步簡化。

圖5. 可見光引發的脫羧-硼化反應的條件優化。圖片來源：Science

圖6. 脫羧-硼化反應的底物適用性考察。圖片來源：Science

為了驗證以上反應過程，作者首先設計了底物甲基環丙基-N-羥基鄰苯二甲醯亞胺酯53與5-己烯基-N-羥基鄰苯二甲醯亞胺酯54的自由基鍾實驗，證實了烷基自由基中間體的存在。而基於以往氮雜環卡賓、吡啶等Lewis鹼可以穩定硼自由基的研究結果，反應以CH2Cl2作為溶劑，在體系中加入N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）時可以觀察到目標產物生成，由此推斷反應可能經歷了硼自由基過程。隨後他們通過核磁共振11B譜實驗觀察B2cat2在不同溶劑中特徵峰的變化。在CH2Cl2中，B2cat2僅表現出一組單重峰（δ=29.9 ppm），而在使用DMAc作為溶劑時，譜圖在高場區出現了兩組額外的特徵峰（δ=25.4 ppm, br; δ=13.8 ppm, s）。這一結果支持體系中存在DMAc與B2cat2的相互作用，且伴隨著B(cat)2-物種的生成，由此說明極性非質子型醯胺溶劑DMAc對B2cat2可以產生明顯的活化作用，並穩定硼自由基，對推動反應進行具有重要的影響。除此之外，底物N-羥基鄰苯二甲醯亞胺酯與B2cat2的DMAc溶液在紫外-可見吸收光譜的測定中均無明顯的可見光吸收，兩者僅在混合後方能觀察到吸收光譜的明顯紅移，從而證實反應過程中可形成三元複合物。