頂級期刊發文！中國科學家在食管癌領域取得重大突破，「搞定食管癌，還是得靠我們中國自己的科學家」｜科學大發現

兩周前，中國醫學科學院和北京協和醫學院的林東昕院士和吳晨教授在消化領域頂級期刊《Gastroenterology》上發表研究，他們發現BRCA1相關蛋白BRAP是食管鱗狀細胞癌（ESCC）發展、轉移的重要蛋白，顯著增強了ESCC的侵襲性！這也為ESCC的精準治療提供了一個可能的靶點[1]。

林東昕院士

ESCC佔全部食管癌的90%[2]，我國食管癌患者也主要表現為鱗癌。食管癌在發展中國家屬常見腫瘤，我國更是食管癌發生大國，河南、四川、福建和廣東等都是高發地區，河南安陽、河北邯鄲以及晉東南地區食管癌死亡率居高不下。

根據WHO的統計，我國食管癌患者佔到全球患者的一半，死亡人數也佔到49%[3]！食管癌侵襲性強，缺乏特異性，大多數患者確診時就已經是中、晚期了，5年生存率只有39%和4%[2]。

這次研究的兩位通訊作者之一的林東昕院士是我國著名的腫瘤遺傳學專家，另一位80後的吳晨教授對於「吃瓜群眾」來說可能更為熟悉，因為她曾是第十二屆「中國青年女科學家獎」的九位獲獎者之一，被各路媒體稱讚「既有顏值，又有實力」。

吳晨教授致力於研究食管癌等消化系統惡性腫瘤，希望推動食管癌的精準治療。在接受人民日報採訪時，吳晨教授表示，有一位食管癌領域的前輩曾說過，食管鱗癌的問題只能靠我們中國的科學家自己來解決。

吳晨教授（奇點糕私心覺得這張照片超美的~）

通過全基因組關聯研究（GWAS），吳教授曾連續4年在《Nature Genetics》雜誌上發表文章，他們陸續發現了11個與ESCC發病風險或是患者預後及存活時間存在相關性的基因座（以基因表達蛋白的功能劃分，如果不同基因功能相近，那麼可以看做是一個基因座上的）[4,5,6,7]。

患者的預後和存活時間與腫瘤的侵襲性和轉移能力密切相關，於是研究人員希望在這些「候選人」中確定是不是真的有哪位促進了ESCC的進展，增加了腫瘤的侵襲性和轉移，將相關性進一步確定為因果性。

在這次新的研究中，他們對相關的47個基因及表達的蛋白進行了逐一地排查，最終發現，BRCA1相關蛋白（BRAP）正是他們要找的這個「關鍵一號」。

BRAP蛋白結構示意圖

在體外的3個癌細胞系的實驗中，47個基因中的10個促進了癌細胞的遷移，8個抑制了遷移。在它們之中，有兩位表現特別「出色」，一個是糖蛋白基因AHSG，還有一個就是BRAP，當敲低它們時，三個細胞系中癌細胞的遷移都被抑制，而其他的都只能作用於一個或是兩個細胞系。

接下來，研究人員檢測了他們跟蹤隨訪的94位確診ESCC患者的AHSG和BRAP的水平，利用統計學方法計算出了這兩個基因與生存時間之間的相關性，發現高表達BRAP患者的死亡風險竟然會比低表達患者增加141%（風險比HR＝2.41）！此外，生存期縮短也與BRAP的高表達顯著相關（I、II期患者風險比為3.43，III、IV期患者為2.00）。90%的腫瘤組織與非腫瘤組織相比都有BRAP的高表達，而AHSG卻沒有發現這些表現和相關性。

患者生存率隨時間變化曲線，左：全部患者；中：II期患者；右：III、IV期患者，紅色曲線為BRAP高表達，藍色為低表達

於是研究人員開始專註於BRAP，BRAP是BRCA1的相關蛋白，可以識別BRCA1的信號，在乳腺癌和卵巢癌中都發揮著作用。當研究人員將敲低了BRAP的癌細胞系轉移到小鼠體內後，與未敲低的相比，腫瘤的肺轉移得到了很好的抑制。

接下來就是探究原因的時候了，BRAP是通過什麼途徑增加了癌細胞的侵襲性，導致了ESCC的轉移呢？通過對過去研究的回顧，研究人員發現敲低冠狀動脈內皮細胞的BRAP會抑制NF-κB（一種轉錄因子蛋白）信號通路[8]，而NF-κB信號通路的異常激活又與多種癌症的進展和轉移有關[9]。因此，研究人員猜測，可能在ESCC中，BRAP也是通過NF-κB通路來介導腫瘤轉移的。

NF-κB結構

通過抑制BRAP蛋白，研究人員發現NF-κB通路的信號有90%被抑制，同時，NF-κB蛋白的核易位也被抑制。這是什麼意思呢？在正常細胞中，NF-κB會和另一個抑制它的蛋白結合形成複合體，這樣的NF-κB處於失活狀態，默默地生活在細胞質中，不能「搞事情」。

然而當出現了一些炎症因子或紫外線等外界刺激時，這個抑制蛋白會「背叛」、脫離它們的複合體，被修飾後降解，沒有了抑制蛋白，NF-κB就從失活狀態被「激活」了，掙脫了「束縛」的它會迅速從細胞質進入細胞核，這就是NF-κB的「核易位」。進入細胞核後，作為一個轉錄因子，它會誘導與它相關基因的轉錄，開啟了NF-κB信號通路異常激活的大門，NF-κB就會開始「搞事情」，助力腫瘤的發展了。

當研究人員刺激BRAP過表達時，NF-κB的核易位也相應地增加了。這說明，ESCC的發展是通過BRAP的過表達，刺激NF-κB核易位的發生，使得NF-κB信號通路被「打通」，然後幫助ESCC發展和轉移。

當研究人員用NF-κB抑製劑PDTC來處理ESCC細胞系時，癌細胞的遷移和發展被抑制，BRAP的表達量也得到了控制。於是，研究人員坐實了他們的觀點：ESCC能囂張地發展和轉移正是因為BRAP開闢了NF-κB這條「陰險小路」。

用PDTC處理高表達BRAP的癌細胞系（綠色）、不用PDTC處理高表達BRAP的（紅色）和BRAP表達正常的對照組（藍色）在遷移能力（migration）和侵襲性（invasion）的對比，對照組設置為1

除此以外，研究人員還一舉發現了兩個BRAP的幫凶——基質金屬蛋白酶9（MMP9）和血管內皮生長因子C（VEGFC），它們也已經被發現可能會通過NF-κB來促進癌症的進展或轉移。在這次的研究中，ESCC細胞系BRAP過表達也「帶動」了MMP9和VEGFC水平的升高，相應的，敲低BRAP則明顯降低了MMP9和VEGFC的水平。

綜合這些發現，研究人員總結，ESCC的發展和轉移是通過BRAP—NF-κB這條通路導致的，這是首次揭示出過表達的BRAP是NF-κB信號通路異常激活的重要因素，也提示其他的研究人員，BRAP和NF-κB都可能是治療ESCC潛在的重要靶點 。

參考文獻：

[1] Zhao Y, Wei L, Shao M, et al. BRCA1 Associated Protein Increases Invasiveness of Esophageal Squamous-Cell Carcinoma[J]. Gastroenterology, 2017.

[2] Rustgi A K, El-Serag H B. Esophageal carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(26): 2499-2509.

[3] World Cancer Report 2014[M]. World Health Organization, 2014.

[4] Wu C, Hu Z, He Z, et al. Genome-wide association study identifies three new susceptibility loci for esophageal squamous-cell carcinoma in Chinese populations. Nat Genet 2011;43:679?684.

[5] Wu C, Kraft P, Zhai K, et al. Genome-wide association analyses of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese identify multiple susceptibility loci and gene-environment interactions. Nat Genet 2012;44:1090?1097.

[6] Wu C, Li D, Jia W, et al. Genome-wide association study identifies common variants in SLC39A6 associated with length of survival in esophageal squamous-cell carcinoma. Nat Genet 2013;45:632?638. 12.

[7] Wu C, Wang Z, Song X, et al. Joint analysis of three genome-wide association studies of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese populations.Nat Genet 2014;46:1001?1006.

[8] Ozaki K, Sato H, Inoue K, et al. SNPs in BRAP associated with risk of myocardial infarction in Asian populations. Nat Genet 2009;41:329?333.

[9] Karin M, Cao Y, Greten FR, et al. NF-kappaB in cancer: from innocent bystander to major culprit. Nat Rev Cancer 2002;2:301?310.

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