Cell：值得一看！一張圖全面了解衰老

細胞衰老是一種基本的細胞命運，扮演著重要的生理學和病理生理學角色。8月10日，Cell雜誌發表了一個題為「Cellular Senescence Pathways」的SnapShot。這一SnapShot聚焦了與衰老相關的主要信號通路以及轉錄控制機制。具體見下圖（分上中下三個部分）：

圖片來源：Cell

上圖：細胞衰老的原因和特徵

導致衰老的壓力/刺激包括複製耗竭（replicative exhaustion）造成的端粒縮短、致癌基因超活化、腫瘤抑制因子損失、DNA或染色質結構損傷、發育刺激、線粒體功能紊亂、重編程因子、氧化應激、傷口癒合、細胞-細胞融合（cell-cell fusion）以及某些細胞因子。

衰老阻滯（Senescence arrest）主要發生在細胞周期的G1期，有別於G0阻滯（G0-arrested）的休眠細胞。衰老阻滯是由細胞周期蛋白依賴性激酶抑製劑（cyclin-dependent kinase inhibitor）介導的，依賴於TP53和pRB腫瘤抑制通路。

典型的衰老生物標誌物是酸性溶酶體SA-?Gal的活性。衰老細胞在染色質結構上發生了變化，表現為衰老相關的異染色質聚集（senescence-associated heterochromatin foci，SAHF）等現象。這些聚集的形成依賴於CDKN2A-pRB通路。

衰老細胞中持續的DNA損傷響應（DNA damage response，DDR）導致了衰老DNA損傷聚集（senescence DNA damage foci，SDF）和端粒功能紊亂誘導的聚集（telomere-dysfunction-induced foci，TIF）。SDF 和TIF是通過DDR相關的蛋白質（53BP1、 γH2AX和ATM）的共定位被鑒定出來的。

衰老與線粒體代謝活動比率增加有關，包括三羧酸循環、氧化磷酸化和糖酵解途徑。衰老細胞增加了AMP/ADP:ATP和 NAD+/NADH的比率，激活了AMPK，進而增強了TP53依賴性細胞周期阻滯。

此外，衰老細胞表現出增加的蛋白質轉換以及巨大的蛋白質毒性壓力，同時，它們的細胞外基質組織也發生了顯著變化。

中圖：細胞周期阻滯的調節

大部分衰老誘導因子會激活腫瘤抑制通路TP53/CDKN1A 和（或）pRB/CDKN2A。其中，遺傳毒性物質或活性氧造成的DNA損傷通過p38MAPK 和ATM激活了TP53。功能失調的線粒體和其它代謝紊亂也通過激活AMPK誘導了TP53依賴的阻滯。

在衰老期間，E2F7和pRB會抑制促增殖的基因。E2F7是一個TP53靶基因，也是在衰老中唯一被強烈上調的E2F轉錄因子家族成員。pRB的活性被CDK介導的磷酸化嚴格調控。在衰老中，CDK抑製劑（如CDKN2A or ?1A）使pRB維持在去磷酸化狀態，促進衰老阻滯。

在增殖的細胞中，INK4位點（編碼CDKN2A, -2B和p14ARF）通過lncRNA ANRIL介導的PRC1/2招募，被維持在一個抑制的染色質狀態，促進了抑制性的組蛋白甲基化。而在衰老和老化的過程中，研究人員觀察到了CDKN2A基因的轉錄激活以及CDKN2A水平的增加。因此，它現在被認為是衰老的一個生物標誌物。p14ARF蛋白也通過穩定TP53的水平來促進衰老。

下圖：炎性SASP的調節

衰老相關分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）的誘導依賴於炎性的TFs NF-κB和C/EBP?的激活、慢性的DNA損傷響應以及p38MAPK通路。許多SASP基因的順式調控區域包括NF-κB和C/EBP?結合位點。在對DNA損傷的響應中，DDR激活的PARP1-NF-κB軸誘導了CCL2主導的炎性SASP的表達。DDR驅動的衰老通過抑制GATA4的降解使其保持穩定，這反過來導致了NF-κB的激活和炎性細胞因子的轉錄。此外，NF-κB通路也可以通過RIG-I和IRF途徑激活。

備註：本文節選了該SnapShot的部分文字內容進行編譯。

參考資料：

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