顏紅兵教授看DAPT指南：從關注支架的局部策略到關注患者的全面策略

中國醫學論壇報特邀國家心血管病中心中國醫學科學院阜外醫院顏紅兵教授點評ESC新版DAPT指南。

制訂新版指南的背景

DAPT是心血管醫學領域最受關注的治療方案之一。ESC在2004年曾發表抗血小板治療專家共識。過去13年，在經歷了從更安全（從噻氯匹定到氯吡格雷）到更有效和可預測（從氯吡格雷到替格瑞洛或普拉格雷），同時關注最佳治療時間的研究後，P2Y12抑制策略得到了逐步完善。大量隨機對照試驗結果顯示，雖然出現了更安全的新一代藥物洗脫支架（DES），但是DAPT仍然是全面預防支架血栓形成的有效方法，同時可以降低非支架相關心肌梗死和卒中的長期風險。目前對DAPT的關注已經從預防支架血栓的局部策略，轉向預防血栓形成動脈血管阻塞來從而全面保護患者的全身策略。然而，由於現有研究和有限證據的明顯衝突，如何優化冠心病DAPT的最佳方式和治療時間仍然是目前臨床面臨的重要挑戰。為了回答臨床中的眾多問題，ESC在時隔13年後對原來的專家共識進行了重點修訂。

新版指南的主要內容

新版指南將DAPT的應用歸納為6大臨床情形，分別闡述並提出建議，同時提出11個要點，以幫助讀者理解。

1. 六大臨床情形與建議

金屬支架與DAPT時間

金屬支架包括金屬裸支架（BMS）和以金屬支架為平台的第1代和第2代DES。新版指南小結了BMS以及第1代和第2代DES的主要循證學證據後指出，在詮釋第2代DES的證據時要考慮到具體的第2代DES。言外之意是不同類型的第2代DES，其有效性和安全性存在差異。

P2Y12受體抑製劑之間的相互轉換

對於在使用氯吡格雷（不考慮是否使用了負荷劑量和給葯時間）的急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者，均應在早期使用180 mg負荷劑量的替格瑞洛，有使用替格瑞洛的禁忌症者除外，並且給予I類B級建議。在因其他原因需要換用P2Y12受體抑製劑的穩定患者，如果是從氯吡格雷換為替格瑞洛，則在最後一次使用氯吡格雷24 h時，開始使用替格瑞洛90 mg，一天兩次。如果是從替格瑞洛換為氯吡格雷，則在最後一次使用替格瑞洛24 h時，開始使用氯吡格雷。先使用600 mg負荷劑量，再使用75 mg，一天一次。對於這種轉換，給予IIb類C級建議，說明循證學證據並不充分。

指導決定DAPT時間的風險評分

考慮應用這種評分是依據PRECISE-DAPT評分和DAPT評分兩個研究的結果，新版指南給予IIb類A級建議，說明這種風險評分還需要更充分的循證學證據。

特殊情況

沒有證據顯示目前DAPT方案會影響不同性別、是否合併糖尿病患者應用DAPT的有效性和安全性。複雜PCI是指至少置入3個支架、至少處理了3個病變、使用兩個支架處理分叉病變、支架總長度>60 mm和靶病變是慢性閉塞性病變這5種情況之一。手術複雜性越高，DAPT時間越長，心血管不良事件越少，但是嚴重出血風險也增高，因此給予>6個月DAPTIIb類B級建議。新版指南強調了合併下肢動脈疾病患者發生缺血事件的風險增高，給予>12個月DAPTIIb類B級建議。對於發生過支架血栓的患者，給予>12個月DAPTIIa類C級建議。對於DAPT治療中發生出血的患者，新版指南根據出血的程度和缺血的風險提出了具體的處理流程。

未置入支架患者的DAPT時間

這類患者包括單純藥物治療的ACS患者和擬外科冠狀動脈搭橋（CABG）的患者。冠狀動脈造影顯示有嚴重冠狀動脈病變的非ST段抬高的ACS患者和ST段抬高心肌梗死患者需要接受延長DAPT治療，新版指南均給予I類建議，並且優先選擇替格瑞洛。目前還沒有證據顯示DAPT能夠降低擬接受CABG的穩定冠心病患者的血栓事件，但是有限的經驗提示DAPT可以減少靜脈橋血管閉塞率。對於非緊急CABG的患者，術前至少停用替格瑞洛3天或氯吡格雷5天或普拉格雷7天（IIa類B級建議）；對於接受DAPT的ACS患者，CABG術後應儘快恢復DAPT，並至少要使用12個月（I類C級建議）。對於那些缺血風險極高危的患者，可以考慮使用坎格瑞洛或糖蛋白IIb/IIIa阻斷劑進行橋接治療。

3聯抗栓治療（抗凝和DAPT）

約有6%-8%的PCI患者需要接受3聯抗栓治療。在決定3聯抗栓治療時要進行出血和缺血風險分層，要考慮3聯抗栓治療的時間、抗凝藥物和支架的類型，以及儘可能減少抗血小板藥物的應用。為此，新版指南提出了非常實用的流程。

2. 新版指南要點

DAPT的獲益與風險

應用DAPT可以降低從急性到晚期發生的整個事件範圍內的支架血栓風險。然而，在心肌梗死或PCI1年後，DAPT通過降低自發性心肌梗死發生率來展現其益處。 DAPT患者出血的風險與治療持續時間成正比。延長DAPT在有ACS病史的患者獲益（尤其是死亡率終點），並且已經開發評估DAPT出血風險的預測模型，但是強調要個體評估缺血性與出血風險。

預防出血策略

實施DAPT時應當盡量降低出血併發症的風險，其中包括血管徑路選擇、控制出血危險因素、合理使用低劑量阿司匹林和低劑量P2Y12抑製劑以及常規使用質子泵抑製劑。

P2Y12抑製劑選擇

氯吡格雷是首選應用於PCI治療穩定型冠心病患者，需聯合應用口服抗凝治療患者和禁用替格瑞洛或普拉格雷ACS患者的P2Y12抑製劑。除非有用藥禁忌證，否則建議ACS患者應用替格瑞洛或普拉格雷。

開始應用P2Y12抑製劑的時機

要考慮是應用替格瑞洛或氯吡格雷還是普拉格雷，還要考慮是穩定性冠心病還是ACS及其類型。

應用PCI治療的穩定冠心病患者

不考慮置入金屬支架的類型，持續1-6個月DAPT時間取決於出血風險的高低。對於缺血風險大於出血風險的患者，可以考慮延長DAPT時間。

金屬支架類型與DAPT時間

使用BMS而不是新一代DES不再需要縮短DAPT時間。應當根據缺血性與出血風險，而不是支架類型，個體評估DAPT時間。

CABG治療的穩定冠心病患者

還沒有足夠的證據建議在這部分人群應用DAPT。

ACS患者

無論最終是否採用血運重建策略（例如藥物治療、PCI或CABG），這些患者都應當應用DAPT 12個月。在高出血風險患者中，應考慮應用6個月。在能夠耐受DAPT及出血併發症的ACS患者，可考慮應用DAPT>12個月。

有口服抗凝指征的患者

與單獨口服抗凝治療比較，DAPT聯合口服抗凝導致出血併發症至少增加2-3倍。因此，這些患者具有高出血風險，需要在此評估口服抗凝的適應症，只有指征明確時才繼續治療。考慮到缺血（例如治療冠心病的複雜性、未治療的病變範圍、支架置入技術和結果）和出血風險，應用3聯治療時間最多為6個月，或在出院後停用。不建議在這類患者使用替格瑞洛或普拉格雷。

冠狀動脈支架置入後擇期非心臟手術的患者

對擇期外科手術前有應用DAPT指征的患者，應當由多學科專家組成的團隊進行術前評估。如果在整個圍手術期都可以使用阿司匹林維持，無論支架類型如何，擇期手術前需要停用P2Y12抑製劑至少1個月。如果圍手術期不得不停用這兩種口服抗血小板藥物，可以考慮使用坎格雷洛、替羅非班或依替巴肽進行橋接治療，特別是在支架置入後1個月內要進行外科手術時。

性別考慮和特殊人群

在男性和女性患者以及糖尿病和非糖尿病患者，均建議使用相同的DAPT。發生支架血栓的患者，應該接受延長DAPT方案。在合併下肢動脈疾病的患者或接受複雜PCI的患者，也可以考慮長期DAPT方案。在治療期間發生輕微出血併發症的患者，要再次評估DAPT方案。在發生危及生命出血的患者（特別是在PCI後不久），要停用這兩種抗血小板藥物，並且轉送患者到大的PCI中心。

新版指南沒有回答的問題

毫無疑問，新版指南較2004年ESC發表的抗血小板治療專家共識有了質的飛躍，即從關注支架的局部策略，轉向以患者患者為中心的全面策略。與2016年ACC和AHA發表的DAPT指南比較，歐洲新版指南更加具體，臨床可操作性更強。然而，正如本人在指南發表前的預測一樣（ESC前瞻│新版急性心梗指南和抗血小板指南可能有哪些變化？），限於現有的循證學證據和認識，新版指南不可能回答目前所有臨床問題。此外，歐洲的指南通常比美國的指南要激進些，其制訂主要是依據歐洲的實踐，中國同行在應用時要注意這些問題。

目前臨床上還有很多有待回答的問題。本人認為目前至少要儘快回答四個問題。首先要清楚定義DAPT的內涵。其次，有太多的血小板活化途徑，因此基因檢測將來一定會有重要的地位。同時有待評估DAPT聯合低度抗凝治療在某些高危缺血ACS患者中的地位。第三，需要重新評價阿司匹林在長期抗血小板治療中的地位。第四，需要評估60 mg替格瑞洛作為治療劑量的價值。

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