HPV的秘密：淘汰的免疫機制竟是癌症發生的罪魁禍首

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《轉》譯

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免疫系統對微生物等病原體進行打擊是多細胞生物進化的重要組成部分。然而，像大多數成功故事一樣，每一位完美先生總會有讓你意想不到的另一面。近日，美國科羅拉多大學（CU）癌症中心的研究人員發現當人類的免疫系統對各種病毒病原體進行打擊時，各種免疫相關酶的編碼基因都會在一定程度轉移至宿主基因組上並進而引起致癌突變。該研究對應文章則發表於最新上線的Viruses雜誌，名為「Roles of APOBEC3A and APOBEC3B in Human Papillomavirus Infection and Disease Progression.」

人乳頭狀瘤病毒（HPV）宮頸癌等嚴重癌症發病的主要原因之一，同時，該病毒也是引起全球頭頸癌發病的一個主要病毒亞型。在這項最新的研究中，研究人員發現，稱為APOBEC3的一系列酶可能是病毒感染與癌症發生之間的具體連接者。通常，APOBEC3酶通過攻擊病毒DNA來響應病毒感染，引起衰弱突變。但在這項最新研究中，CU研究人員發現旨在爭奪病毒DNA的免疫系統行駛這一功能的同時也會在一定程度上加劇人類DNA的變異進而在某些情況下引起癌症的發生。

「我們知道大多數癌症是由遺傳突變引起的，」 CU醫學院免疫學和微生物學系副教授，高級研究員Dohun Pyeon博士說，「我們知道例如紫外線（UV）或吸煙等外在因素可能引起相關皮膚癌或肺癌的發生。但對於更多的癌症，我們並不知道APOBEC3家族是否能夠具體解釋這些癌症相關突變是如何產生的。事實上，APOBEC3A可以被多種不同方式激活，而不僅僅只限於HPV感染，APOBEC3A酶類的激活可能是導致許多不同癌症相關突變產生的主要機制。」文章的作者表示。

利用癌症基因組圖譜的數據，研究人員能發現約40％HPV陽性頭頸癌與大約10％HPV陰性頭頸癌患者PIK3CA基因APOBEC3介導的突變相關標誌。此外，APBEC3A在HPV陽性癌症患者腫瘤細胞中的表達量明顯更高，這也為APOBEC3A介導的腫瘤發生假說提供了額外的證據。

「大約四年前，癌症基因組學研究人員在癌細胞DNA中發現了有趣的突變特徵，發現APOBEC3酶確實能夠引起的一下癌症相關突變的發生，」文章的主要作者Pyeon博士指出，「而我們的這項最新研究表明，表現為HPV陽性的很大一部分癌症可能正式由於這些APOBEC3酶而產生。

有趣的是，這種嚴重危害宿主DNA的細胞免疫系統對其原定目標卻不能很好地工作， APOBEC3A並不能有效地消除作為感染源的HPV。

「在此之前，我們發現HPV已經修改了其基因組中與APOBEC3酶特異性有關的具體序列，改變和減少了自己對APOBEC3酶系的敏感性，」Pyeon博士說。「如果APOBEC3無法識別其目標序列，那麼這類酶便不能對病原DNA進行攻擊。在這一點上，我們可以看到複雜的生物共進化，宿主的APOBEC3酶演化為病毒序列靶向性，而病毒則會發展出更加特殊的DNA來逃避APOBEC3酶的識別。我們不是任何進化的終點，我們可能只是試圖利用這種APOBEC3系統來幫助細胞免疫來更快地響應病毒的演變。」

研究人員表示，雖然設計特定藥物以抑制APOBEC3的基因損傷性並非難事，但是隨著HPV感染表達量的持續增高，這類酶的長期作用也必定會導致致癌突變的不斷增加。 「如果你感染了HPV，相應細胞中的APOBEC3A表達自然會發生上調，而藥物抑制也僅僅是能解決某些燃眉之急罷了。」文章的作者表示。

參考資料：

Viruses. 2017 Aug 21;9(8). pii: E233. doi: 10.3390/v9080233.

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