李勇教授談HPS3/TIMI55-REVEAL：CETP抑製劑前景再現？

從ILLUMINATE研究（Torcetrapib）、Dal-OUTCOMES研究（Dalcetrapib）到ACCELERATE研究（Evacetrapib）均未能顯示出CETP抑製劑在心血管預後方面的明顯獲益，這也使得CETP抑製劑方面的研究似乎前途暗淡，那麼究竟CETP抑製劑「折戟沉沙」還是「又見光明」呢？

西班牙巴塞羅那當地時間8月29日，在2017歐洲心臟病學大會（ESC）上，來自英國牛津大學的Martin Landray教授公布了CETP抑製劑Anacetrapib的重磅研究：HPS3/TIMI55-REVEAL研究。研究結果表明對於接受強化他汀治療的動脈粥樣硬化性血管疾病患者，Anacetrapib可降低其主要冠脈不良事件的發生。

研究背景

以他汀為基礎的治療可有效控制LDL-C水平，但動脈粥樣硬化性血管疾病患者仍存在較高的心血管事件發生風險。Anacetrapib通過抑制CETP可降低LDL-C水平同時升高HDL-C水平，然而先前的CETP抑製劑臨床試驗卻顯示出心血管不良反應或對終點事件無益。

研究設計

該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，從英國、美國、加拿大、中國、德國、義大利等地400多家醫院入選30449例動脈粥樣硬化性血管疾病且接受強化阿托伐他汀治療的50歲以上成年患者，平均LDL-C水平61 mg/dl（1.58 mmol/L），平均非HDL-C水平92 mg/dl（2.38 mmol/L），平均HDL-C水平40 mg/dl（1.03 mmol/L）。患者被隨機分配到Anacetrapib（100 mg/d）組（15225例）或安慰劑對照組（15224例）（基線資料見表1）。研究的主要終點為首次主要冠脈事件，即冠脈死亡、心肌梗死或冠脈血運重建的複合終點。

表1

研究結果

研究中位隨訪時間為4.1年，anacetrapib組主要終點事件發生率顯著低於安慰劑組（10.8％ vs 11.8％，RR 0.91，95%CI 0.85~0.97，P=0.004）（圖1）（圖2）。

圖1

圖2

與安慰劑組相比，Anacetrapib組平均HDL-C水平升高43 mg/dl（1.12 mmol/L，相對差異104%），非HDL-C水平降低了17 mg/dl（0.44 mmol/L，相對差異-18%）（表2）。

表2

在安全性方面，兩組間在死亡、癌症及其他嚴重不良事件發生率方面無顯著性差異。Anacetrapib組較對照組具有較低的新發糖尿病發病風險；血壓水平較對照組稍高（收縮壓0.7 mmHg，舒張壓0.3 mmHg），但高血壓所致不良事件未見明顯差異；新發eGFR＜60 ml/min/1.73m2較對照組稍高，但兩組間蛋白尿的發生無明顯差異（表3）。

表3

研究結論

對於接受強化他汀治療的動脈粥樣硬化性血管疾病患者，Anacetrapib可以降低主要冠脈不良事件的發生。

HPS3/TIMI55-REVEAL研究公布後，「心在線」有幸邀請到復旦大學附屬華山醫院李勇教授進行簡要點評。

業內已公認，對動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者或ASCVD高危患者，即使採用高強度他汀治療，其心血管事件的剩留風險依然較高。抑制CETP可將LDL-C水平降低25%~40%，HDL-C水平升高1倍。不過，這種看似完美的調脂作用，似乎應該能夠轉化成為減少心血管事件的臨床獲益，在2017 ESC的第四場最新臨床研究結果揭曉專題會上，REVEAL研究給出了答案。

理論上，抑制CETP均能顯著升高HDL-C，同時降低LDL-C。因此，CETP抑製劑藥物領域研究曾備受矚目，然而，進入III期臨床轉歸終點試驗的四種藥物中，Torcetrapib因在ILLUMINATE研究的中期分析中發現心血管終點事件及死亡顯著高於安慰劑組而中止。評估Dalcetrapib的Dal-OUTCOMES研究以及Evacetrapib的ACCELERATE研究均因未能通過無效測驗而被迫提前終止（表4）。

表4

Torcetrapib的有害作用可能是由於其除降脂作用外，還可激活RAS而升高血壓所致；Dalcetrapib未能顯示出有益作用可能與其對LDL-C降低和HDL-C升高的效應較弱有關。然而，Evacetrapib與Anacetrapib對血脂譜及血流動力學的影響相近，為什麼ACCELERATE研究卻與REVEAL研究大相庭徑？極有可能是因為兩者在受試者規模（12092 vs 30449），隨訪時間（26個月 vs 50個月）以及主要心血管轉歸終點事件數（1555 vs 3443）的差別所致。如果ACCELERATE研究延長隨訪時間，Evacetrapib對血脂及動脈粥樣硬化的影響可能就會逐漸顯現出來。

此外，CETP抑製劑Anacetrapib的心血管保護作用是來自於降低LDL-C還是升高HDL-C？REVEAL研究尚不能給出明確的答案。在REVEAL研究中，Anacetrapib降低LDL-C 0.7 mmol/L；而CTT研究LDL-C降低1.0 mmol/L，可獲得主要冠脈事件降低22%。由此，Anacetrapib應降低15%的主要冠脈事件，而實際上僅下降了10%。而以non-HDL-C計算，則Anacetrapib降低non-HDL-C 0.5 mmol/L，可獲得11%的主要冠脈事件減少，REVEAL研究中Anacetrapib降低主要冠脈事件10%，基本符合降低膽固醇減少心血管事件的量效規律。因此，如果升高HDL-C還能提供心血管保護的話，那麼，Anacetrapib減少主要冠脈事件的獲益應該更大，而不是較小。由此推測，CETP抑製劑的心血管臨床獲益依然主要來自於LDL-C或non-HDL-C水平的降低。

而non-HDL-C能更準確反映體內ApoB水平，那麼，是不是ApoB水平更能反映動脈粥樣硬化病變的進展或消退呢？新近發表的來自日本的12個隊列的病例對照研究提示，CETP基因變異對冠心病發病影響主要來自於LDL-C。而在REVEAL研究公布結果的同一個會議專場，Ference BA醫生報告了在14個隊列或病例對照研究的102837位受試者中，自然隨機分組（孟德爾隨機化分析），檢測CETP基因和HMG輔酶A還原酶基因遺傳分數與HDL-C、LDL-C及ApoB水平對主要血管事件的影響。結果顯示，單獨CETP或HMG輔酶A還原酶的遺傳評分較高（中位數以上）均與LDL-C及ApoB降低明顯相關，同時主要血管事件顯著降低。然而，聯合CETP和HMG輔酶A還原酶的遺傳評分後，LDL-C水平依然較低而ApoB降低趨勢減緩，主要血管事件降低，但未達到統計學顯著差異水平。採用來自48個臨床研究的189539位受試者的數據進行外部實證分析結果得出相似結果。因此，CETP抑製劑的治療獲益可能與其對LDL-C及ApoB影響的綜合效應有關。而降膽固醇藥物治療的抗動脈粥樣硬化作用與臨床心血管預後改善，可能更主要的是與ApoB水平降低直接相關。

Anacetrapib顯著升高HDL-C的作用是否毫無意義呢？REVEAL研究亦不能完全除外HDL-C的血管保護作用。儘管Anacetrapib降低non-HDL-C的作用與臨床心血管事件降低幅度相稱，然而已經有數個研究提示，Anacetrapib治療後可產生更小的LDL顆粒，其致動脈粥樣硬化作用更強。而Anacetrapib升高的HDL-C的確具有增強細胞膽固醇外溢和顯著的抗炎作用。如果的確如此，那麼升高的HDL-C發揮膽固醇逆轉運作用對血管保護而言將是有益的。

來自哥本哈根隊列的資料顯示，HDL-C水平與心血管死亡和缺血性心臟病事件的關係呈U型曲線，HDL-C＜39 mg/dl與＞116 mg/dl的男性中，心血管死亡和缺血性心臟病事件明顯升高。REVEAL研究中，Anacetrapib將受試患者的HDL-C從40 mg/dl升高到83 mg/dl，意味著50%基線HDL-C＜40 mg/dl的患者可能通過升高HDL-C而降低心血管風險。

總之，REVEAL研究表明CETP抑製劑Anacetrapib具有一定的心血管保護作用，在足量他汀治療獲得LDL-C達標管理的基礎上，能進一步降低主要冠脈事件。其心血管保護作用可能主要來源於其降低non-HDL-C（ApoB）水平。升高HDL-C的臨床意義仍不明確。REVEAL研究結果讓醫學科學家和臨床醫師對血脂代謝及其與心血管疾病的關係有了更深入的理解，同時也為今後的研究提供了思路和線索。

因此，在臨床實踐中，仍應堅持以LDL-C為首要治療靶點，他汀藥物為降脂治療的基石，降低LDL-C達標並長期維持達標管理，依然是臨床抗ASCVD治療的核心原則。當他汀不能耐受或者他汀單葯治療LDL-C水平不能達標時，可考慮他汀聯合依折麥布、PCSK9抑製劑或CETP抑製劑Anacetrapib。

專家簡介

李勇教授，主任醫師，博士生導師，復旦大學醫學院內科學教授；復旦大學附屬華山醫院內科學（心血管病學）主任醫師；復旦大學附屬華山醫院心內科副主任，華山醫院心血管研究室主任。兼任中國國家心血管病專家委員會委員、中國高血壓聯盟常務理事，中華醫學會心血管病分會心力衰竭學組委員，中國醫師協會心血管內科醫師分會第一、二、三屆委員會委員，中國醫師協會高血壓專業委員會常務委員，上海醫學會心血管病學會委員，高血壓學組副組長，FESC。長期致力於心血管藥物臨床評價，中藥與缺血心肌組織血管新生，心血管疾病臨床及藥物流行病學研究。參與或主持完成多項國產和進口新葯的臨床研究以及國際多中心臨床試驗，如VALUE、HEEAL研究等。已發表學術論文100餘篇，是《中華高血壓雜誌》、《臨床心血管病雜誌》、《國際心血管病雜誌》、《中華心血管病雜誌》、《中華老年醫學雜誌》、《中華內科學雜誌》等醫學期刊的編委或審稿人。

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編輯 劉倩丨美編 柴明霞丨製版 崔鳳娟

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