沈潔教授：擊破難治性甲亢突眼的壁壘，時機是關鍵

最新 08-31

甲狀腺相關性眼病（TAO）也稱為「浸潤性突眼」、Graves眼病（GO），也稱為惡性突眼，是Graves病（GD）常見併發症之一，25-50% GD患者伴有不同程度的眼病。「突眼」嚴重影響美觀和患者生活質量，成為治療的難點，而近年出台的專家共識到歐洲甲狀腺指南，對規範TAO的診療給予了指引。而「難治性突眼」的處理，更是臨床醫生非常關注的醫學難題。

在蘇州金雞湖畔舉辦的2017 年中華醫學會第十六次全國內分泌學學術會議（2017 CSE）上，如何治療「難治性突眼」再度成為熱門話題。從TAO治療現狀，到難治性TAO治療策略及未來靶向治療展望等多視角，沈潔教授帶我們走進「突眼」的治療世界。

1、激素治療是首選，治療無效或加重或復燃者稱為「難治」

中重度活動期 TAO：糖皮質激素靜脈衝擊治療作為首選，有效率約為70-80%。

難治性TAO：使用糖皮質激素靜脈衝擊治療後，臨床上20~30%的患者效果不佳，歸類為難治性TAO。

複發型TAO：部分患者激素治療好轉後再度惡化，也稱復燃，其中部分病人可迅速進展為惡性突眼。

療效評估分為有效、無應答及惡化。

目前基於病情嚴重度評估標準（EUGOGO）來評價治療有效還是惡化，對治療無應答者介於兩者之間（圖1）。

圖1：TAO病情嚴重度評估標準（EUGOGO）

2、「突眼」難治為哪般，「治療時間窗」是關鍵

治療時間窗：隨著病程延長，臨床癥狀逐漸發展到頂峰的時候，就是TAO的有效「治療時間窗」，之後治療效果反而下降。臨床癥狀最嚴重時，可見纖維化開始形成，並逐步增加，導致患者「突眼」表現。如果在炎症活動期中及時給予相應治療，可改善或降低球後組織纖維化進展，取得更佳的臨床療效，如果錯失病情進展的「治療時間窗」，則療效甚微。

評價TAO炎症活動的指標：沈潔教授團隊既往研究顯示血液和淚液都有提示炎症活動期的可用指標，包括IL-6，IL-17、TNF-α、IFN-γ 等；影像學也可以提示其活動性，如MRI定量指標中的T2弛豫時間、T2信號強度比值（SIR）可顯示TAO患者的臨床活動情況，可考慮作為TAO活動分期的量化指標。

糖皮質激素敏感與抵抗：所有糖皮質激素治療都存在個體敏感性和抵抗，可能存在多個維度的影響因素。但目前激素抵抗的影響因素仍未有定論，後續還需探索。其他影響激素治療的因素有TRAb水平、吸煙習慣等（圖2）。

圖2：影響糖皮質激素療效因素的研究熱點

3、治療時機很重要，備選方案來幫忙

應答率和療效：激素治療有效的患者在治療中期就出現應答，在療程結束時可增加10%的應答率，所以在激素治療的療程中期，是可預測療效的。

更換治療策略的時機：對159例臨床隨機試驗數據進行回顧性分析（圖3），以第6周評測指標與預測12周時的療效。研究結果提示，第6周時無效的患者，複合指數在第12周時仍然無效的概率高達92%。但是在第6周無應答者，在完成激素治療後，仍有可能改善眼部癥狀，生活質量，使TAO轉入非活動期。因此在能耐受的情形下，推薦完成糖皮質激素衝擊的治療，如遇到無明顯改變，這需要醫患共同決策來決定是否繼續完成治療。

圖3：TAO激素衝擊治療療效監測建議管理流程

備選治療策略：根據2016 EUGOGO指南，在中重度以及活躍期TAO，首選方案為糖皮質激素治療，如果無效果再予以靜脈輸注激素或者是口服+眼眶放射治療，或者口服激素+環孢素治療，或者是利妥昔單抗治療（圖4）。

圖4：EUGOGO指南（2016）中重度以及活躍期TAO治療策略

環孢素

環孢素的機制是抑制輔助性T細胞增殖誘導，來達到抑制自身免疫過程，進而改善突眼的進展。目前早期的研究顯示其單用療效並不優於激素治療，但是環孢素與激素聯合使用，能提高應答率，改善眼部癥狀，減少激素用量。同時應關注其副作用，如肝腎毒性、牙齦增生等。

球後放射治療

球後放射治療是通過殺傷對射線敏感的T細胞和成纖維細胞，改善突眼及眼球運動受限。其最大優勢是複發率低，但也存在相對禁忌證，如糖尿病性視網膜病變及潛在病變。沈潔教授的團隊在早期研究表明，單用球後放射有效率達76.23%，國外的研究提示，球後放療+激素聯合治療，都優於激素單獨治療。所以建議對於難治性的中重度活動期突眼患者，可開展球後放療+激素聯合治療。

利妥昔單抗

利妥昔單抗是處於探索中的方案。其作用機理是抑制免疫，包括抑制未成熟但表達CD20的B細胞進一步分化。2015年同一本刊物發表的兩項研究結果相悖（圖5）。2017年對上述兩項研究的入組人群進行比較分析，發現造成差異的因素可能是患病時間，高TRAb水平、性別等。所以單抗治療作為二線治療，需要選對人群。而其優勢在於針對性抑制炎症進展，不足在於其安全性還需驗證。

圖5：利妥昔單抗療效的兩項研究對比