止痛藥上癮害死人 這個「不會疼」的人啟發了醫學

現年36歲的美國人史蒂芬·皮特（Steven Pete）患有一種罕見的疾病，導致他對疼痛不敏感。科學家們說，研究像皮特這樣的人，可能有助於研發出沒有成癮性的止痛藥。

圖：慢性疼痛不敏感症患者皮特，研究其DNA突變有助於開發出更高效的止痛藥

為了阻止全國性的類鴉片上癮藥物危機，美國已經出台了各種各樣的策略，包括添加新葯警示標籤，制定新的法律，讓病人更難通過處方獲得強力藥物或強烈成癮藥物。然而，類鴉片上癮藥物過量依然在不斷製造著悲劇。每一天，都有大約78名美國人為其喪命。

這場危機之所以爆發，部分原因是因為患有慢性疼痛的人求助於類鴉片藥物，以抑制他們經常難以忍受的不適。科學家們始終在致力於開發與類鴉片藥物藥效相當的止痛藥，同時沒有後者的成癮風險。不幸的是，這些努力收效甚微。但具有諷刺意味的是，新的研究發現一種罕見的遺傳性疾病，稱為慢性疼痛不敏感症（簡稱CIP），它可能很快就會幫助開發出更高效的止痛藥。

全世界只有幾百人受到CIP的影響，包括史蒂夫·皮特（Steven Pete），他是美國華盛頓州凱爾索市的藥物依賴輔導員。就像其他患有CIP的患者那樣，皮特對各種痛苦無動於衷。割破手指？碰熱爐子？皮特沒有任何感覺。皮特在幾個月大的時候就被診斷患有CIP。他回憶說：「當時我正處於出牙期，我甚至將自己的舌尖咀嚼掉，但卻沒有感覺到任何痛苦。父母急忙抱我去看醫生，醫生用打火機烤我的腳心，但我卻沒有任何反應。醫生稱：『我可以肯定，他患有CIP』。

小時候，皮特已經不記得自己骨折過多少次。為了給同齡人留下深刻印象，他常常表演非常危險的動作。現在他的左膝嚴重受損，正面臨左腿截肢的危險。德國亞琛人類遺傳學研究所研究員英格·庫爾斯（Ingo Kurth）表示：「CIP是一種罕見的疾病，因為患者很少能夠長大成人。許多人最終自殺，因為他們不知道自己何時會處於危險之中。」

在過去的30多年中，皮特從未意識到DNA缺陷導致他患有CIP，直到2012年，加拿大小型生物技術公司Xenon Pharmaceuticals聯繫到他。這家製藥公司正利用Facebook追蹤CIP患者，以便通過唾液樣本為他們的DNA測序。皮特對此充滿了感激，就像許多其他CIP患者那樣，他的特定基因SCNP9A發生了突變。

這個發現表明，可以不通過模仿人體自然止痛的內啡肽機制來開發止痛藥，而是通過阻斷體內疼痛信號傳遞的方式止痛。

疼痛是一種複雜的神經過程，由更長的神經纖維介導，它從我們的脊髓延伸到全身，包括我們的手指和腳趾尖端。這些神經纖維的末端布滿了能感知酸度、壓力以及溫度的蛋白質分子。如果被激活，它們會產生可觸發疼痛感的微小電流。類鴉片藥物通過直接連接大腦中的受體，刺激獎賞和快感系統，使大腦忽略疼痛信號來阻斷這個過程。

但由於SCNP9A基因發生突變，皮特和其他許多患CIP的人缺少一種非常重要的蛋白質Nav1.7。這一發現表明，在慢性疼痛患者體內，有可能開發出「關閉」疼痛信號的分子。這些分子能夠迅速有效地抑制疼痛，因為它們不直接在大腦中活動，因此也沒有成癮的危險。

Xenon Pharmaceuticals公司參與SCNP9A基因突變研究的羅賓·謝靈頓（Robin Sherrington）博士稱：「Nav1.7的發現使我們能夠設計新的藥物，用於治療炎症性疼痛、腰痛、關節炎、神經性疼痛（比如糖尿病性神經病變疼痛）等。」

謝靈頓博士表示，這項研究部分得益於近年來基因測序取得的進展。她說：「在過去，我們無法用這種方式進行DNA測序，因為成本過於高昂。但是隨著測序變得越來越便宜，我們有機會以一種我們以前從未用過的方式來識別這些罕見疾病的原因。」

圖：疼痛是一種複雜的神經過程，以長神經纖維為介導，從脊髓延伸到全身，直到我們的手指和腳趾尖端。

Xenon Pharmaceuticals公司正與大型製藥公司和生物科技公司Genentech、Teva等合作，現在對三種Nav1.7抑制類藥物進行臨床試驗，並希望在未來幾年內就能投入商用。該公司正在開發的一種藥物可以抑制帶狀皰疹引起的疼痛，帶狀皰疹通常是由引起水痘的病毒感染所致，能夠產生非常痛苦的神經感染。此外，這家公司正研究另外兩種疼痛治療方案，分別用於抑制癌症和糖尿病神經病變疼痛。

並非只有Xenon Pharmaceuticals、Teva以及Genentech等公司正嘗試開發更安全的止痛藥。Merck、Amgen、Lilly、Vertex以及Biogen也正參與進來，全力開發Nav1.7抑制類藥物。與非甾體類抗炎葯（NSAID，比如阿司匹林和布洛芬）相比，Nav1.7抑製劑能更有效地控制疼痛，同時可避免長期使用上癮。

英國劍橋醫學研究所的疼痛研究員傑夫·伍茲（Geoff Woods）博士說：「這有可能給我們提供全新的止痛藥，雖然它們現在還不存在。在中樞神經系統察覺之前，這些新的藥物就有可能已經解除疼痛。」

Nav1.7的發現可能不是研究CIP患者DNA獲得的唯一潛在突破。Xenon Pharmaceuticals公司和其他公司的科學家正在聚焦新的基因突變，可能找到關閉疼痛的其他方式。伍茲正在研究PDRM12基因，它參與切換和關閉神經元。針對這種基因進行研究，可能會為纖維肌痛患者提供新的治療方法。伍茲說：「我們希望找到一種方法來激活PRDM12，以便幫助疼痛神經元從過度活躍狀態恢復到正常狀態。我們認為這有助於開發副作用更少的止痛藥。」

很早以前，皮特就已經接受了自己的命運。但當他了解了CIP的分子基礎，並有助於研發可幫助全世界數以百萬計的人的止痛藥物時，皮特感到非常滿足。他說：「這真是太棒了！當你一輩子都待在醫院裡，尤其是小時候，你總會看到很多人處於痛苦之中，特別是那些疼痛難忍的孩子。因此，知道僅僅需要進行少量的測試，就能對如此多的人的生活產生如此巨大的影響，這是一種非常令人驚異的感覺。」

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