Science：揭示基因轉錄暫停機制

轉錄是基因表達的一個至為重要的步驟。在一項新的研究中，來自中國清華大學、美國西北大學、德克薩斯大學達拉斯分校和邁阿密大學的研究人員發現調控一種影響轉錄的蛋白的機制。這一發現可能導致人們開發出控制基因異常表達的藥物。相關研究結果於2017年8月31日在線發表在Science期刊上，論文標題為「PAF1 regulation of promoter-proximal pause release via enhancer activation」。論文通信作者為西北大學費恩柏格醫學院生物化學與分子遺傳學主任Ali Shilatifard教授。論文第一作者是Shilatifard實驗室的博士生Fei Chen。

當包括RNA聚合酶II （RNA Polymerase II, Pol II）在內的因子在位於基因上游的被稱作啟動子的DNA序列上組裝時，基因轉錄過程就開始了。Pol II對蛋白編碼基因進行轉錄。

在2015年發表在Cell期刊上的一項研究中，Shilatifard、Chen和Shilatifard實驗室的其他成員證實了蛋白PAF1（Pol-II-associated factor 1）如何導致Pol-II在某些啟動子上暫停，從而抑制轉錄起始（Cell, doi:10.1016/j.cell.2015.07.042）。

Shilatifard說，「讓啟動子暫停，隨後讓它們在發育期間的合適時間釋放，對合適地調控多種基因在發育不同階段表達是非常重要的。」

儘管那項研究已確定移除PAF1會讓Pol II從它的暫停狀態中釋放出來，但是它並未揭示出PAF1的特異性作用機制。直到Chen開始探究轉錄增強子的作用時，他和他的合作者們才鑒定出其中存在的關聯性。

根據之前的研究，這些增強子的作用是增強某種基因發生轉錄（往往以一種組織特異性的方式）的幾率。

Shilatifard說，「這些增強子的功能是確保某種基因在眼細胞中而不是在皮膚細胞中表達。」

在這項新的研究中，Chen發現移除PAF1會調節增強子區域激活，從而導致暫停和釋放。

Chen說，「存在很多針對增強子調節的研究，也存在很多針對暫停調節的研究，但是我們是首次證實這兩個步驟存在關聯。」

根據Shilatifard的說法，這些增強子可能是阻止和治療癌症的關鍵。

他說，「我們知道增強子在大量癌症中發生突變。我們認為下一步將是為了開發眾多藥物，這種關聯可能被用來研究轉錄過程。」

根據Shilatifard的說法，調節轉錄暫停和釋放的藥物可能代表著未來的一種有前景的開發途徑，但是仍然有很多的工作要做。

Shilatifard說，「鑒於我們發現PAF1在增強子激活和Pol II暫停/釋放中的功能，我們能夠通過篩選鑒定出這種過程的抑製劑、激活劑和增強劑，隨後繼續研究這種過程當遭受異常調節時導致的疾病。」

他補充道，「我們知道暫停對發育是至關重要的，而且暫停遭受異常調節能夠導致疾病。如今，我們將繼續針對它開展研究。」

參考資料：

Fei Xavier Chen, Peng Xie, Clayton K. Collings et al. PAF1 regulation of promoter-proximal pause release via enhancer activation. Science, Published online:31 Aug 2017, doi:10.1126/science.aan3269

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